Männlich 44 Jahre Hirntumor Stadium 4 Wie Lange Lebt Man

Pädiatrie. 2019 : 571–604.

Onkologie

Guest Editor (s): Christian P. Speer,¹ Manfred Gahr,² and Jörg Dötsch³

¹Kinderklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland

²Dresden, Deutschland

³Kinder- und Jugendklinik, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland

G. Henze

⁴Campus Virchow-Klinikum, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

T. Klingebiel

⁵Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt, Deutschland

S. Rutkowski

⁶Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland

P.-G. Schlegel

⁷Kinderklinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland

Abstract

Die Heilungsaussichten für krebskranke Kinder haben sich durch die Chemotherapie und die modernen diagnostischen Verfahren deutlich verbessert. Eine rasante Entwicklung hat in den letzten Jahren auch die Stammzelltransplantation genommen, sodass diese heute bei zahlreichen systemischen malignen und nichtmalignen Erkrankungen als kurative Therapieoption eingesetzt werden kann. Heute überleben etwa 80% der krebskranken Kinder und Jugendlichen, und die meisten von ihnen führen ein weitgehend normales Leben von guter Qualität. Galten noch um 1960 viele der soliden Tumoren lediglich durch radikale chirurgische Maßnahmen als behandelbar, hat sich das Bild heute gänzlich gewandelt. Nach dem Vorbild der Leukämien wurden von der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie (GPO; heute Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH) kooperative Arzneimittelstudien und Register organisiert, die mittlerweile alle wichtigen soliden Tumoren erfassen und den Stellenwert von Chemotherapie, Strahlentherapie und Chirurgie systematisch erforscht und definiert haben. Zum einen ist es gelungen, aus unheilbaren Erkrankungen heilbare zu machen, zum anderen, Nebenwirkungen und Folgen der Therapien zu reduzieren. Hirntumoren im Kindesalter weisen in Bezug auf ihr histologisches Spektrum und ihre Häufigkeit, aber auch aufgrund ihrer teils günstigeren Prognose erhebliche Unterschiede im Vergleich zu denen Erwachsener auf. Die Lebensqualität, die intellektuelle Leistungsfähigkeit und das psychosoziale Verhalten von Kindern mit Hirntumoren werden häufig durch Folgen der Tumorerkrankung, aber auch durch die Therapie beeinträchtigt. Ziel der Therapie ist neben der Heilung des Kindes auch eine weit möglichst normale Entwicklung. Eltern tumorkranker Kinder fällt es oft schwer, ihre Handicaps zu akzeptieren und damit umzugehen. Nur durch eine optimale Erkennung von Defiziten und deren Rehabilitation kann es gelingen, dass überlebende Kinder trotz ihrer Defizite einen Platz in der Mitte unserer Gesellschaft finden.

Leukämien

G. Henze

Campus Virchow-Klinikum, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Grundlagen

Leukämien sind Erkrankungen des Knochenmarks. Der Name Leukämie bedeutet „weißes Blut" und wurde etwa in der Mitte des 19. Jahrhunderts von Rudolf Virchow geprägt. Pathogenetisch liegt den Leukämien eine ungehemmte klonale Proliferation genetisch abnormer hämatopoetischer Vorläuferzellen zu Grunde. Je nachdem, ob es sich um lymphatische oder myeloische Vorläuferzellen handelt, werden Leukämien in lymphoblastische (oder auch lymphatische) und myeloische eingeteilt. Die Leukämiezellen verdrängen die normale Hämatopoese und führen zu einer funktionellen Knochenmarkinsuffizienz.

Epidemiologie

Nach Daten des Deutschen Kinderkrebsregisters erkranken In Deutschland, wie in anderen Industrieländern der Welt, jährlich etwa 5–6 pro 100.000, d. h. insgesamt ca. 750–800 Kinder und Jugendliche an Leukämien.

Im Kindes- und Jugendalter kommen fast ausschließlich akute Leukämien vor.

Die häufigste akute Leukämie ist mit 80% die akute lymphoblastische Leukämie (ALL); etwa 15% sind akute myeloische Leukämien (AML). Der Altersgipfel der Erkrankungshäufigkeit liegt bei der ALL zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr. Jungen erkranken etwa 1,3- bis 1,5-mal häufiger als Mädchen. Durchschnittlich etwas älter sind Kinder mit einer AML.

Chronische Leukämien sind bei Kindern ausgesprochen selten. Es handelt sich entweder um die chronische myeloische Leukämie (CML) vom Erwachsenentyp oder um die „juvenile CML", heute aber besser als juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) bezeichnet.

Die chronische lymphatische Leukämie gibt es bei Kindern nicht.

Unbehandelt sterben Kinder mit einer akuten Leukämie innerhalb weniger Wochen bis Monate. Patienten mit einer chronischen Leukämie können auch ohne Behandlung Monate bis Jahre überleben.

Prädisponierende Faktoren

Prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Leukämie sind angeborene oder erworbene Störungen des Immunsystems, wie z. B. Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom), Bloom-Syndrom, Agammaglobulinämie, schwerer kombinierter Immundefekt, Common-variable-Immundefekt und Wiskott-Aldrich-Syndrom. Deutlich häufiger als andere Kinder erkranken auch solche mit chromosomalen Störungen, wie z. B. mit Down-Syndrom, Fanconi-Anämie und Krankheiten, bei denen DNA-Reparaturprozesse beeinträchtigt sind. Für eine genetische Komponente bei der Leukämieentstehung spricht auch die Tatsache, dass das relative Erkrankungsrisiko bei monozygoten Zwillingen wesentlich höher ist als bei Geschwistern eines leukämiekranken Kindes. Die Wahrscheinlichkeit einer Leukämieerkrankung beträgt bei unter 5 Jahre alten eineiigen Zwillingen etwa 25%.

Pathogenese

Leukämien entstehen durch ein Zusammenwirken von genetischen, immunologischen und wachstumsregulierenden Vorgängen, beeinflusst von Umgebungsfaktoren. Unklar ist aber, wie der Prozess der klonalen Proliferation der Leukämiezellen zustande kommt.

Klassifizierung

Die einfachste Methode zur Klassifizierung der Leukämien ist die Zytomorphologie. Blut- oder Knochenmarkausstriche werden nach panoptischer Färbung (zumeist nach Wright) im Lichtmikroskop beurteilt.

Nach der French-American-British (FAB)-Klassifizierung wird die ALL in die Typen FAB L1–L3 eingeteilt. Beim Typ FAB L3 handelt es sich um eine „reife" B-Zellneoplsie, die nach der neuen Klassifikation nicht mehr als lymphoblastisch sondern als akute Leukämie vom Burkitt-Typ bezeichnet wird und einer vollkommen anderen Behandlung bedarf (Abb. 24.1 und Abb. 24.2).

Die AML wird in die Typen FAB M0–M7 eingeteilt. Diese Einteilung orientiert sich an den Reifungsstufen der normalen Knochenmarkzellen (Abb. 24.1, Abb. 24.3 und Abb. 24.4).

Klasse	Beschreibung
FAB M0	Akute Myeloblastenleukämie völlig unreif (AMbL)
FAB M1	Akute Myeloblastenleukämie (AMbL)
FAB M2	Akute Myeloblastenleukämie mit Ausreifung
FAB M3	Akute Promyelozytenleukämie mit starker Granulation (APL)
FAB M4	Akute myelomonozytäre Leukämie (AMML)
FAB M5a	Akute Monoblastenleukämie (AMoL)
FAB M5b	Akute Monoblastenleukämie mit Differenzierung
FAB M6	Erythroleukämie (EL)
FAB M7	Megakaryozytenleukämie

Leukämien sind klonale Erkrankungen. Bei bestimmten Leukämien lassen sich spezifische zytogenetische oder molekulargenetische Veränderungen nachweisen.

Zytochemie

Zusätzlich zur panoptischen Färbung können zytochemische Färbungen für die diagnostische Einordnung hilfreich sein. Bei der ALL sind die Perjodsäure-Schiff (PAS)- und die Saure-Phosphatase-Reaktion, bei der AML die Esterase- und Peroxidasereaktion von Bedeutung.

Immunphänotypisierung

Die wichtigste Methode für die Subtypisierung der ALL ist die Immunphänotypisierung. Die Leukämiezellen werden mit monoklonalen Antikörpern gefärbt und im Durchflusszytometer untersucht. Auf Leukämiezellen lassen sich z. T. die gleichen Differenzierungsantigene wie auf normalen unreifen hämatopoetischen Vorläuferzellen nachweisen. Normale Reifungs- und Differenzierungsschritte finden aber bei Leukämiezellen nicht statt. Auch unterliegt die Proliferation der Leukämiezellen nicht der normalen Kontrolle durch Zytokine oder Wachstumsfaktoren.

Je nach dem Reaktionsmuster mit den entsprechenden Antikörpern lassen sich die in Tab. 24.2 aufgelisteten Untergruppen der ALL definieren. Das Spektrum der Antikörper zur Subtypisierung der AML ist deutlich geringer. Die Reaktionsmuster sind ebenfalls in Tab. 24.2 dargestellt.

Akute lymphoblastische Leukämien
1. B-Linien ALL	2 von 3 positiv: CD19, CD79a, CD22; meist auch TdT+, HLA-DR+ (nicht B IV)
- B I: Pro-B-ALL	Keine Expression anderer B-Zell-Differenzierungsantigene
- B II: Common ALL	CD10+
- B III: Pre-B-ALL	Zytoplasmatisches IgM+
- B IV: Mature B-AL (Burkitt-Typ)	Zytoplasmatisches oder Oberflächen-κ oder λ +
2. T-Linien ALL	Zytoplasmatisches/Membran-CD3+, meist TdT+, HLA-DR-, CD34-
- T I: Pro-T-ALL	CD7+
- T II: Pre-T-ALL	CD2 und/oder CD5 und/oder CD8+
- T III: kortikal T	CD1a+
- T IV: mature T	Membran-CD3+, CD1a-
- α/β + T-ALL (Gruppe a)	Anti-TCR α/β +
- λ/δ + T-ALL (Gruppe b)	Anti-TCR γ/δ +
3. ALL mit Expression myeloischer Antigene	My + ALL
Akute myeloische Leukämien
1. Myelomonozytär	≥2 positiv: Anti-MPO, CD13, CD33, CDw65 und/oder CD117
2. Erythroid (FAB M6)	Unreif: keine Marker; reif: Anti-Glykophorin A+
3. Megakaryozytär (FAB M7)	CD41+ und/oder CD61+ (Membran oder zytoplasmatisch)
4. Unreif myeloisch (FAB M0)	Wie myelomonozytär aber Zytochemie und lymphatische Marker CD3, CD79a, CD22 negativ
5. TdT positive AML
6. AML mit Expression lymphatischer Antigene	Ly + AML

Genetik

Wesentlich für die Klassifizierung von Leukämien sind heute die Zytogenetik und Molekulargenetik. Diese Methoden liefern den Beweis dafür, dass Leukämien genetisch abnorme, klonale Erkrankungen sind. Bei definierten Subtypen der akuten Leukämien finden sich spezifische Translokationen, durch die Fusionsgene entstehen. Typische Befunde sind in Tab. 24.3 dargestellt.

Translokation	Subtyp der Leukämie	Involviertes Onkogen bzw. neues Fusionsgen
Akute lymphoblastische Leukämien
Konstante Veränderungen			Variable Veränderungen
t(8;14) Auch t(2;8), t(8;22) t(12;21) t(9;22) t(1;19) t(11;14) t(1;14) t(4;11)	Burkitt-Typ AL und NHL B-Vorläufer ALL Ph1-positive ALL Pre-B-ALL T-ALL T-ALL Pro-B-ALL	c-myc c-myc ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) BCR-ABL E2A-PBX1 TTG1-TTG2 TAL1/SCL-TCL5 AF4-MLL	Translokationen und Deletionen von Chromosom 12 oder 9, DNA-Aneuploidien bei 40% der ALL, Rearrangements von Immunglobulin- und T-Zellrezeptorgenen bei >90%
Akute myeloische Leukämien
Konstante Veränderungen			Variable Veränderungen
t(8;21) t(15;17) inv(16) t(6;9) t(9;11)	FAB-M2 FAB-M3 FAB-M4 FAB-M2 oder M4 FAB-M5	AML1/ETO PML-RARα CBFβ-MVHII DEK-CAN	Deletionen von Chromosom 7, Trisomie 8

Bei der CML findet man fast immer ein Philadelphia-Chromosom, entsprechend einer Translokation t(9;22), mit einem Fusionsgen, dem bcr-abl-Gen, 210 kD (M-bcr-abl) lang. Selten gibt es diese Translokation auch bei der ALL, wobei das Fusionsgen nur 180 kD lang (m-bcr-abl) ist. Die Genprodukte solcher Fusionsgene haben häufig wachstumsregulierende Funktionen. Es können dadurch aber auch Gene aktiviert, deaktiviert oder dysreguliert werden und so der Zelle ein abnormes Wachstumsverhalten verleihen.

Neben diesen spezifischen Translokationen kommen in Leukämiezellen auch andere Aberrationen, wie z. B. Inversionen, Deletionen, oder auch in etwa 40% der Fälle numerische Anomalien, zum größten Teil Hyperdiploidien durch überzählige Chromosomen 21, X, 14 und 4, gelegentlich auch Hypodiploidien vor, deren Bedeutung bisher nicht eindeutig definiert ist. Zur Charakterisierung der Klonalität der Leukämiezellen dienen bei der ALL weiterhin Umordnungen (Rearrangements) von Immunglobulin- und T-Zellrezeptorgenen. Weil Leukämiezellen nicht normal sind, sind diese aber nicht linienspezifisch. Mithilfe von Amplifikationsverfahren (Polymerasekettenreaktion) können sie dazu verwendet werden, residuelle Leukämiezellen bis zu einer Verdünnung 10^–5–10^–6 nachzuweisen („minimal residual disease", MRD). In den letzten Jahren sind neue genetische Veränderungen, z. B. Mutationen des IKAROS-Gens oder auch andere prognostisch ungünstige Aberrationen beschrieben worden, die u. U. Strukturen für „gezielte Therapien" sind.

Pathophysiologie

Die ungehemmte Vermehrung der Leukämiezellen führt zu einer Knochenmarkmetaplasie und damit zu einer Verdrängung der normalen Hämatopoese, also einer funktionellen Knochenmarkinsuffizienz. Aber auch andere Organe werden von Leukämiezellen infiltriert.

Klinik

Erste, uncharakteristische Symptome, wie Mattigkeit und Spielunlust treten bei akuten Leukämien nach einer kurzen, etwa 2–6 Wochen dauernden Anamnese auf. Die Leitsymptome sind:

• Blässe,

• Blutungsneigung (Hämatome und Petechien) und

• Fieber.

Sie entstehen durch die Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark. Das Ausmaß der durch die Beeinträchtigung der Blutbildung verursachten Symptome ist variabel. Ein weiteres wichtiges und oft übersehenes oder fehlgedeutetes Symptom sind Knochenschmerzen.

Bei der körperlichen Untersuchung findet sich eine deutliche Schwellung der Lymphknoten (>3 cm) bei knapp 20%, eine Hepatosplenomegalie bei etwa 60% und eine Vergrößerung des Thymus bei etwa 7% der Kinder. Eine durch Leukämiezellen verursachte Liquorpleozytose, anfangs meist ohne Symptome, ist bei ca. 3% aller Kinder mit einer ALL nachweisbar. Leukämische Haut- oder Gingivainfiltrate sind selten, man findet sie eher bei myeloischen Leukämien. Bei sehr hohen Leukozytenzahlen, wie z. B. bei der CML, kann bei Jungen einmal ein Priapismus auftreten. Bei der CML findet sich auch meist eine ausgeprägte Splenomegalie.

An das Vorliegen einer JMML ist besonders bei Kindern im 1. und 2. Lebensjahr zu denken, wenn Hautinfiltrate, Hämorrhagien und eine Hepatosplenomegalie bestehen.

Diagnostik

Blutbild

Nach der Erhebung einer ausführlichen Anamnese und der körperlichen Untersuchung ist die Diagnose meist durch das Blutbild zu stellen. Essenzielle Parameter sind:

• Hämoglobinkonzentration,

• Erythrozytenzahl,

• Leukozytenzahl,

• Thrombozytenzahl,

• Retikulozytenzahl,

• Differenzialblutbild.

Die Befunde sind variabel. Eine normochrome Anämie mit Hb-Werten unter 10 g/dl besteht bei etwa 80% aller Patienten. Selten liegt eine hochgradige Anämie vor. Meistens besteht auch eine Neutro- und Thrombozytopenie, seltener dagegen eine hohe Leukozytose. Im Median liegt die initiale Leukozytenzahl bei 10.000/µl.

Anhand der Leukozytenzahl allein lässt sich also eine Leukämie beim Kind nicht ausschließen. Auch die automatisierte Differenzialblutbilddiagnostik ist nicht ausreichend, es muss eine manuelle, mikroskopische Beurteilung erfolgen.

Bei Kindern mit einer CML findet man in der chronischen Phase eine erhöhte Proliferation aller Zellstränge mit einer Vermehrung von eosinophilen und basophilen Granulozyten. Das Blutbild sieht ähnlich aus wie das Knochenmark. Beim Übergang in einen Blastenschub steigt der Anteil von Blasten (unreife Leukämiezellen) an, und es kommt schließlich zu einer hämatopoetischen Insuffizienz wie bei den akuten Leukämien. Die Blasten können dabei einen myeloischen oder auch einen lymphatischen Phänotyp aufweisen. Die Abgrenzung gegen die ALL ist nur durch die Kenntnis der Anamnese und ggf. durch den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms, bzw. des M-BCR-ABL-Fusionsgens, möglich.

Knochenmarkpunktion

Beweisend für die Diagnose ist die Knochenmarkpunktion. Sie wird bei Kindern meist am hinteren Beckenkamm durchgeführt. Außer für die morphologische Diagnostik wird Knochenmark für andere spezielle Untersuchungen entnommen.

Bei Kindern mit einer ALL findet sich eine über 80%ige Metaplasie mit Leukämiezellen bei einer funktionell weitgehend erloschenen normalen Hämatopoese. Schwieriger ist die Beurteilung des Knochenmarks bei myeloischen Leukämien, insbesondere bei den differenzierteren Formen, da die Leukämiezellen morphologisch nicht eindeutig von normalen hämatopoetischen Vorläuferzellen zu unterscheiden sind. Typisch sind aber die Monomorphie des Zellbilds und das Fehlen oder die Verminderung von Erythro- und Megakaryozytopoese. Bei Erythroleukämien ist die Erythropoese dysplastisch und deutlich von der normalen roten Blutbildung zu unterscheiden.

Zur Initialdiagnostik gehört weiterhin eine Lumbalpunktion, die nur durch einen erfahrenen Untersucher erfolgen darf. Ein Befall des ZNS wird diagnostiziert, wenn im Liquor mindestens 5 Zellen/mm³ nachweisbar sind, die mikroskopisch als leukämische Blasten imponieren.

Die Diagnose wird durch die Knochenmarkpunktion gestellt; auch eine Lumbalpunktion ist stets erforderlich.

Differenzialdiagnose

Reaktive Leukozytosen z. B. bei Infektionen können das Bild einer Leukämie vortäuschen. Besonders ist die infektiöse Mononukleose zu erwähnen, bei der neben vergrößerten Lymphknoten und einer Hepatosplenomegalie auch eine Immunthrombozytopenie mit hämorrhagischer Diathese bestehen kann. Lymphozytosen bis zu 100.000/µl, allerdings mit reifen Lymphozyten und ohne Zeichen einer hämatopoetischen Insuffizienz, gibt es auch bei der Pertussis und bei der infektiösen Lymphozytose.

Bei Leukämien mit besonders niedriger Leukozytenzahl ist immer eine Knochenmarkpunktion zur Abgrenzung von der schweren aplastischen Anämie erforderlich. Knochenschmerzen, die oft ein wesentliches Symptom der Leukämie darstellen, führen häufig zunächst zur Fehldiagnose einer rheumatoiden Arthritis. Eine rasche Klärung ist durch eine sorgfältige körperliche Untersuchung und ein Blutbild möglich.

Knochenschmerzen sind häufig und werden oft als „Rheuma" fehlgedeutet.

Weitere klinische Differenzialdiagnosen sind Infektionskrankheiten, wie die Toxoplasmose, Zytomegalie oder auch Adenovirusinfektionen, sowie bei Säuglingen und Kleinkindern die Langerhans-Zell-Histiozytose und bei älteren Kindern maligne Non-Hodgkin-Lymphome oder der Morbus Hodgkin.

Bei der Knochenmarkdiagnostik können andere metaplastische Knochenmarkveränderungen, z. B. durch metastasierende Tumoren (Neuroblastome, Rhabdomyosarkome, Ewing-Sarkome, noch seltener durch Medullo- oder Retinoblastome) Anlass zur Verwechslung mit einer Leukämie geben.

Therapie der akuten Leukämien

Unabdingbare Voraussetzung für die Wahl der Therapie ist eine korrekte Diagnose.

Die Behandlung erfolgt entsprechend der Art und dem Subtyp der Leukämie und außerdem adaptiert an das Rückfallrisiko des Patienten.

In Deutschland werden nahezu alle Patienten im Rahmen von multizentrischen, kooperativen Studien behandelt. Für die Behandlung der ALL existieren 2 Studiengruppen, die Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)-Gruppe, die eng mit der italienischen AIEOP-Gruppe kooperiert, und die Hamburger COALL-Studiengruppe. Kinder mit einer AML werden nach Protokollen der BFM-Gruppe behandelt.

Die Behandlung gliedert sich in mehrere Phasen.

Induktionstherapie

Erstes Ziel ist es, durch eine etwa 5 Wochen dauernde Induktionstherapie eine Remission zu induzieren, d. h. eine Wiederherstellung der normalen Blutbildung im Knochenmark durch die Elimination der Leukämiezellen.

In Deutschland werden bei der ALL dazu 4 Medikamente (Prednison, Vincristin, Daunorubicin und l-Asparaginase) verwendet. Damit lässt sich bei 98% der Kinder eine Remission erreichen. Die normale Blutbildung setzt nach etwa 14 Tagen wieder ein.

Bei der AML wird eine noch intensivere Induktionstherapie durchgeführt. Sie besteht in Deutschland aus der Kombination von Cytosin-Arabinosid, einem Anthrazyklin (Idarubicin oder liposomalem Daunorubicin) und Etoposid. Diese Medikamente werden über einen Zeitraum von 8 Tagen verabreicht. Die Remissionsrate liegt damit bei etwa 90%, und die Zeit bis zur Regeneration der normalen Knochenmarkfunktion beträgt etwa 3 Wochen.

Weitere Therapie

Nach der Induktionstherapie wird die Behandlung mit verschiedenen Therapieelementen (Konsolidierung, präventive Behandlung des Zentralnervensystems, Reinduktion) fortgesetzt.

Eine präventive Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) ist wegen des klinisch inapparenten Befalls der Meningen zur Verhütung eines ZNS-Rezidivs stets erforderlich. Ohne eine präventive Behandlung treten ZNS-Rezidive bei etwa 50% aller Patienten auf. Statt der früher obligaten Bestrahlung wird heute eine Kombination aus intrathekalem und hoch dosiertem, systemisch verabreichtem Methotrexat (MTX). So lassen sich Langzeitfolgen am ZNS und auch die Entstehung von Hirntumoren als strahleninduzierte Zweitneoplasien vermeiden. Bei der AML erfolgt die präventive ZNS-Behandlung ebenfalls medikamentös ohne Bestrahlung.

An die intensiveren Behandlungsphasen während etwa des ersten halben Jahres schließt sich die remissionserhaltende Dauertherapie, bei der ALL bis zu einer Gesamtdauer von mindestens 2 Jahren an. Wesentliche Medikamente während dieser Behandlungsphase sind Antimetabolite, bei der ALL 6-Mercaptopurin täglich und MTX 1-mal wöchentlich oral. Bei der AML werden nach dem Erreichen der Remission 3–4 weitere intensive Chemotherapieblöcke verabreicht. Die Dauertherapie wird diskutiert, ist aber in den meisten internationalen Protokollen nicht vorgesehen.

Bei der AML FAB-M ₃ ist der aktuelle Standard die Kombination von Chemotherapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA). Diskutiert wird bei Patienten mit niedrigem Risiko der Verzicht auf Chemotherapie zugunsten einer Kombination von ATRA mit Arsentrioxid.

Die Behandlung erfolgt in mehreren Phasen. Eine präventive Behandlung des Zentralnervensystems ist zur Verhütung von ZNS-Rezidiven erforderlich.

Prognose bei akuten Leukämien

Prognosefaktoren erlauben eine Abschätzung des individuellen Rezidivrisikos eines Patienten und werden zur Therapiestratifizierung verwendet. Wichtige Prognosefaktoren bei der ALL sind die Leukozytenzahl im Blut, das Alter, der immunologische Subtyp, der initial erkennbare Befall des Zentralnervensystems, der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms oder der Translokation t (4;11), die häufig bei Säuglingen zu finden ist.

Bei der AML gelten als prognostisch ungünstig ein komplexer Karyotyp sowie auch verschiedene Translokationen eine Hyperleukozytose (>100.000/µl) und der Subtyp FAB-M₅. Diese Kinder sind stark durch Hirnblutungen während der Induktionstherapie gefährdet, sie erleiden auch häufiger als andere Rezidive.

Als wesentlicher und übergeordneter Prognosefaktor hat sich das frühe Ansprechen auf die Therapie erwiesen.

Ein sehr sensitives Verfahren zur Messung des Ansprechens auf die Therapie ist bei der ALL der Nachweis von residuellen Leukämiezellen („minimal residual disease", MRD) im Knochenmark mit molekulargenetischen Methoden oder mit Hilfe der Durchflusszytometrie. Das Ansprechen auf die Therapie dient heute in nahezu allen Studien als wichtigstes Stratifizierungsmerkmal für die Wahl der individuell erforderlichen Behandlungsintensität.

Bei der AML wird das Ansprechen auf die Therapie morphologisch anhand des Knochenmarkbefunds am Tag 15 ermittelt. Aber auch molekulargenetische und durchflusszytometrische Verfahren werden zunehmend verwendet.

Die Behandlung erfolgt risikoadaptiert im Rahmen von kooperativen Therapiestudien. Frühes Ansprechen auf die Therapie signalisiert eine günstige Prognose.

Komplikationen der Therapie

Die intensive Behandlung der akuten Leukämien bei Kindern bedingt ein breites Spektrum von möglichen Nebenwirkungen und Komplikationen. Zu unterscheiden ist zwischen akuten Nebenwirkungen, die während der Therapie auftreten, und Spätfolgen, die u. U. erst Jahre nach der erfolgreichen Behandlung der Leukämie manifest werden.

Fast immer führt die zytostatische Therapie zu einer Alopezie. Durch die bei der ALL-Behandlung langfristige Verabreichung von Glukokortikoiden, stellt sich vorübergehend ein Cushing-Syndrom ein.

Bei Kindern mit sehr hoher Leukämiezellmasse (hohe Leukozytenzahl, starke Organvergrößerung) kann es bei raschem Ansprechen auf die Therapie zu einem Tumorlysesyndrom mit Elektrolytentgleisungen und Nierenversagen kommen. Bei diesen Patienten muss die Therapie behutsam eingeleitet werden. Wegen des Risikos für das Auftreten einer Uratnephropathie ist auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und ggf. Uratoxidase zu verabreichen. Bei Kindern mit einer AML und Hyperleukozytose (>100.000/µl) kann es durch die Freisetzung von proteolytischen Enzymen aus den Leukämiezellen zu schweren Blutgerinnungsstörungen und Blutungskomplikationen kommen. Zur Vermeidung solcher Komplikationen muss u. U. ein Blutaustausch erfolgen, um die Leukozytenzahl zu senken.

Cave

Sowohl die Verabreichung von Glukokortikoiden als auch die kombinierte zytostatische Therapie führen zu einer schweren Immunsuppression, die die Patienten während der gesamten Dauer der Behandlung gefährdet.

Am Anfang der Behandlung sind die Kinder besonders von bakteriellen Infektionen, meist verursacht durch endogene Darmbakterien, bedroht. Begünstigend ist die in dieser Anfangsphase bestehende funktionelle Knochenmarkinsuffizienz (Agranulozytose), den starken Appetit, verursacht durch die Glukokortikoide, die durch Vincristin bedingte verringerte Motilität des Darms (Obstipation) und die u. U. durch Daunorubicin verursachten Schleimhautläsionen. Ein weiterer Schrittmacher für die vom Darm ausgehenden Infektionen ist die durch l-Asparaginase verursachte exokrine Pankreasinsuffizienz.

Da l-Asparaginase auch die endokrine Pankreasfunktion beeinträchtigt, kommt es infolge der gleichzeitigen Gabe von Glukokortikoiden nicht selten zu einer insulinpflichtigen diabetischen Stoffwechsellage. Eine weitere Nebenwirkung von l-Asparaginase ist eine Synthesestörung von Gerinnungsfaktoren, die entweder zu Blutungskomplikationen (Hypofibrinogenämie) oder auch zu thrombembolischen Komplikationen (AT-III-Mangel) führen kann, besonders dann, wenn außerdem eine Thrombophilie besteht. Das Auftreten von Blutungskomplikationen wird durch eine gleichzeitig bestehende Thrombozytopenie begünstigt.

Mit zunehmender Immunsuppression steigt das Risiko für das Auftreten von Infektionen mit opportunistischen Erregern, wie z. B. Pneumocystis jiroveci (früher: carinii) oder auch Viren der Herpesgruppe. Zu den schweren, durch die langfristige Immunsuppression bedingten Komplikationen gehören auch Pilzinfektionen.

Im Rahmen der hochdosierten Methotrexattherapie kann es zu Nierenfunktionsstörungen mit verzögerter MTX-Ausscheidung kommen. Diese Behandlung muss daher genau überwacht werden. Insbesondere ist auf die zeitgerechte Gabe des Antidots, Kalziumfolinat, zu achten, weil es sonst bei den verabreichten Dosen zu einer letalen MTX-Toxizität kommen würde. Sowohl während der MTX- als auch während der l-Asparaginasetherapie können zerebrale Krampfanfälle auftreten, die aber meist ohne bleibende Folgen sind.

Nur durch eine parallel zur zytostatischen Therapie durchgeführte Supportivtherapie und durch ein gut ausgebildetes und erfahrenes Behandlungsteam lässt sich das Risiko für das Auftreten von schweren oder gar lebensbedrohlichen Komplikationen angemessen begrenzen.

Mit adäquater unterstützender Behandlung, insbesondere auch der rechtzeitigen präventiven Gabe von gut wirksamen Antiemetika und ggf. auch Analgetika, ist die Therapie aber relativ gut durchführbar und für die Kinder erträglich. Die früher hohe therapieassoziierte Letalität ließ sich trotz zunehmender Intensität der Behandlung bei der ALL auf etwa 1–2% und bei der AML auf 5–10% senken.

Therapie der chronischen Leukämien

Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML)

Die einzige kurative Therapie ist derzeit die allogene Stammzelltransplantation.

Chronische myeloische Leukämie vom Erwachsenentyp

Mit der Chemotherapie lässt sich lediglich eine Reduktion der Zellzahl erreichen. Verwendet werden Hydroxyharnstoff, Busulfan, Melphalan oder Triethylenmelamin. Eine neue Dimension hat die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eröffnet, die die BCR-ABL-kodierte Tyrosinkinase hemmen und mit denen sogar molekulare Remissionen erreichbar sind. Bereits initial wird der relativ nebenwirkungsarme TKI Imatinib eingesetzt. Bei einem Blastenschub mit myeloischem Phänotyp sollte eine Behandlung wie bei der AML durchgeführt werden, bei lymphatischem Phänotyp eine ALL-Therapie.

Die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation, früher der einzigen kurativen Therapie, wird heute durch die Therapiemöglichkeit mit TKI zurückhaltend gestellt.

Prognose

Überlebenswahrscheinlichkeit

Mit den heute verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten bleiben nach einmaliger Therapie etwa 80–85% aller Kinder mit einer ALL in anhaltender Remission; bei der AML sind es etwa 70–75%.

Rezidiv

Bei etwa 15% der ALL- und 30% der AML-Patienten kommt es zu einem Rezidiv, d. h. zum Wiederauftreten der Leukämie an irgendeinem Ort. Am häufigsten treten Rezidive im Knochenmark auf. Sie können sich aber auch an anderen Organen, wie im ZNS, bei Jungen im Hoden oder auch an der Haut oder in Lymphknoten manifestieren.

Die Diagnose eines Rezidivs muss zweifelsfrei sein. Es muss in jedem Fall eine Sicherung durch eine Biopsie an geeigneter Stelle erfolgen.

Auch nach einem Rezidiv ist oft noch eine kurative Behandlung möglich. Einige Kinder sind mit erneuter Chemotherapie heilbar, bei anderen, insbesondere bei früh auftretenden ALL-Knochenmark- und AML-Rezidiven, ist eine allogene Stammzelltransplantation erforderlich. Immerhin überleben nach einem ALL-Rezidiv etwa 50%, bei der AML etwa 20–30% der Kinder, sodass mit erfolgreicher Erst- und Zweitbehandlung insgesamt etwa 85–90% aller ALL- und 75% der AML-Patienten Langzeitüberlebende sind.

Kinder mit einer JMML haben mit einer Stammzelltransplantation eine Überlebenschance von etwa 50%. Kinder mit einer CML bleiben mit der TKI-Therapie jahrelang in Remission.

Spätfolgen der Behandlung

Möglich sind organbezogene Spätfolgen (kardiologische, endokrinologische, hepatische und zentralnervöse, letztere nach dem Wegfall der Strahlentherapie selten). Eine gravierende und besonders bei über 10-jährigen Mädchen häufige Spätfolge ist die avaskuläre Knochennekrose, meist des Hüftkopfs.

Nach einer AML-Behandlung kann es infolge der hohen kumulativ verabreichten Anthrazyklindosen zu einer dilatativen Kardiomyopathie kommen, die u. U. zu einer akuten Myokardinsuffizienz führt. Latente Kardiomyopathien sind bei einem Teil der AML-Patienten nachweisbar, klinisch manifeste aber selten.

Das Risiko für das Auftreten einer Sekundärneoplasie ist gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. Kumulativ liegt es nach 15 Jahren bei einer medianen Beobachtungsdauer der Patienten von 5,7 Jahren (1,5–18 Jahre) bei 3,6%. Die erhöhte Inzidenz von Sekundärneoplasien ist partiell auf die Behandlung aber wohl auch auf andere Faktoren, wie z. B. eine erhöhte genetisch bedingte Prädisposition, zurückzuführen.

Im Allgemeinen haben Kinder, die von ihrer Leukämie geheilt sind, eine erfreulich normale Lebensqualität. Im täglichen Leben sind sie meist nicht erkennbar beeinträchtigt. Zahlreiche Patienten befinden sich bereits im Erwachsenenalter und sind in der Lage, ein normales Berufsleben zu führen. Zum Teil sind diese ehemaligen Patienten auch bereits Eltern gesunder eigener Kinder.

Maligne Lymphome

G. Henze

Campus Virchow-Klinikum, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Maligne Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems. Etwa 60% sind Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), bei Kindern fast immer von hoher Malignität, und 40% Hodgkin-Lymphome (M. Hodgkin, ältere Bezeichnung auch Lymphogranulomatose). Insgesamt stellen sie etwa 13% aller Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen dar.

Non-Hodgkin-Lymphome

Epidemiologie

Es erkranken in Deutschland etwa 9 pro 1 Million Kinder und Jahr. Der Altersgipfel liegt bei ca. 7 Jahren, und Jungen sind 3-mal so häufig betroffen wie Mädchen. Bei Kindern mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten ist das Erkrankungsrisiko deutlich erhöht. In Äquatorialafrika ist das Epstein-Barr-Virus-assoziierte Burkitt-Lymphom die häufigste maligne Erkrankung bei Kindern.

NHL sind bei Kindern und Jugendlichen fast immer hoch maligne.

Pathogenese

Bei vielen NHL der B-Zellreihe (ca. 60% der NHL) hat das Epstein-Barr-Virus eine Schrittmacherfunktion. Häufig findet sich eine chromosomale Translokation, in die das c-myc-Onkogen auf Chromosom 8 [t(8;14)] involviert und dereguliert. Auch bei T-Zell-NHL spielt EBV (oder auch andere Viren) eine Rolle. Häufig sind bei T-NHL Translokationen in der Region 14q11 und eine Einbeziehung des Proto-Onkogens bcl-2.

Klassifizierung

Die Einteilung der NHL erfolgt nach Kriterien, die die Analogie zwischen der Lymphomzelle und der korrespondierenden normalen Zelle des Immunsystems (B-, T- und großzellig-anaplastische NHL) und den Reifegrad (unreif oder Präkursor und reif oder periphere Vorläufer) berücksichtigen. B-NHL sind überwiegend reife Neoplasien, die bereits zur Immunglobulinsynthese und -sekretion befähigt sind, während T-NHL in der Mehrzahl lymphoblastische, also Präkursor-NHL darstellen. Großzellig-anaplastische NHL („anaplastic large cell lymphoma", ALCL) sind relativ selten, exprimieren meist neben T-Zellmarkern das Oberflächenantigen CD30 (syn. Ki-1), und es ist häufig eine Translokation t(2;5), ALK/NPM-Fusion („anaplastic lymphoma kinase/nucleophosmin") nachweisbar.

Klinik

B-Zelllymphome sind überwiegend in der Ileozökalregion lokalisiert und führen zu einer Raumforderung, manchmal Schmerzen, Aszites oder einem Ileus. Sie können auch zervikal oder an anderen Orten auftreten. Bei Kindern mit T-NHL findet man meist einen Tumor im oberen vorderen Mediastinum (Thymus), oft mit begleitendem Pleuraerguss. Sind die Trachea oder die Bronchien komprimiert so kommt es zu stridoröser Atmung und Luftnot, die lebensbedrohend sein kann. Bei diesen Kindern besteht ein erhebliches Narkoserisiko.

Sowohl B- als auch T-NHL breiten sich rasch hämatogen aus und führen so zur Dissemination mit Infiltration verschiedener Organe (Lymphknoten, Leber, Milz, Nieren) und auch des Knochenmarks (KM). Bei einer KM-Infiltration von mindestens 25% spricht man definitionsgemäß von einer Leukämie. Auch ein Befall des Zentralnervensystems ist nicht selten. ALCL haben keine ausgesprochenen Prädilektionsorte, und ihre Tendenz zur Dissemination ist geringer.

Diagnose

Die Diagnose wird durch die immunhistochemische Untersuchung eines an geeigneter Stelle entnommenen Biopsats oder – bei Vorliegen eines Pleuraergusses, eines Aszites oder einer Knochenmarkinfiltration – durch die immunzytologische Untersuchung des frisch aufgearbeiteten Materials gestellt. Eine Knochenmark- und Lumbalpunktion ist obligat.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch sind der M. Hodgkin und reaktive Lymphknotenschwellungen, wie z. B. bei infektiöser Mononukleose, abzugrenzen.

Therapie

Die Behandlung der hoch malignen lymphatischen Neoplasien besteht aus einer intensiven Kombinationschemotherapie. Sie erfolgt entsprechend dem immunologischen Subtyp und dem Ausbreitungsstadium, entweder nach Murphy oder aktueller dem Internationalen Pädiatrischen NHL Staging System (IPNHLSS). Die Behandlung der lymphoblastischen T-und B-NHL ist weitgehend identisch mit der der ALL. Reife B-NHL bedürfen einer völlig anderen, sehr intensiven und toxischen Chemotherapie. ALCL werden ähnlich wie B-NHL behandelt. Eine Strahlentherapie ist meist nicht erforderlich, eine präventive ZNS-Behandlung aber obligat.

Cave

Besonders bei den rasch proliferierenden B-NHL mit hohem Zellumsatz kann es durch den starken therapieinduzierten Zellzerfall zu einem Tumorlysesyndrom mit Entgleisungen im Wasser- und Elektrolythaushalt und Nierenversagen kommen.

Die Behandlung muss daher in spezialisierten Zentren erfolgen, in denen man diese Komplikationen kennt und darauf eingerichtet ist.

Prognose

Mit entsprechender Therapie können etwa 90% aller Kinder mit B- und T-NHL geheilt werden. Wenn Rezidive auftreten, so geschieht dies früh, bei B-NHL meist innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung. Die Erfolgsaussichten einer kurativen Behandlung nach einem Rezidiv sind ausgesprochen schlecht.

Morbus Hodgkin

Epidemiologie

Der M. Hodgkin ist bei Kindern und Jugendlichen etwas seltener als die NHL. Bei Kleinkindern (<3 Jahren) kommt er fast nie vor. Jungen erkranken etwa 2- bis 3-mal häufiger als Mädchen.

Pathogenese

Ebenso wie bei den NHL findet sich auch beim M. Hodgkin eine nicht vollkommen geklärte Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus. Während bei den NHL die „Tumormasse" durch Tumorzellen gebildet wird, handelt es sich beim M. Hodgkin um ein pauzizelluläres Lymphom, d. h., die Vergrößerung der befallenen Lymphknoten wird nur von wenigen Tumorzellen (etwa 1% sind Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen) und ganz überwiegend von normalen, unter dem Einfluss von Zytokinen eingewanderten Lymphozyten verursacht. Die Reed-Sternberg-Zelle ist groß und mehrkernig (Riesenzelle) und meist klonal aus einer B-Zelle entstanden. Sie exprimieren das Oberflächenantigen CD30.

Klassifizierung

Die WHO-Klassifikation unterscheidet 4 histologische Subtypen. Am häufigsten ist die noduläre Sklerose (2 Malignitätsgrade), gefolgt von der gemischten Zellularität und deutlich seltener der lymphozytenreichen und lymphozytenarmen Form. Eine besonders gutartige Form ist das noduläre, lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (Paragranulom).

Klinik

Am häufigsten findet man eine schmerzlose Schwellung mehrerer zervikaler Lymphknoten Der Tastbefund lässt sich mit dem von „Nüssen im Sack" vergleichen. Oft sind außerdem mediastinale Lymphknoten befallen, röntgenologisch als Mediastinalverbreiterung (nicht wie beim T-NHL im vorderen oberen Mediastinum) erkennbar. Auch abdominelle oder extralymphatische Organe können befallen sein.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung (Ann-Arbor-Klassifikation) ist beim M. Hodgkin von besonderer Bedeutung, weil die Ausbreitung lymphogen (von Station zu Station) erfolgt. Da befallene Regionen bei unzureichendem Ansprechen auf die Therapie bestrahlt werden müssen, ist eine exakte Festlegung des Stadiums bereits bei der Diagnosestellung unerlässlich.

Sind 2 oder mehr Lymphknotenstationen auf derselben Seite des Zwerchfells betroffen, so liegt ein Stadium II vor. Bei einem Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells wird ein Stadium III diagnostiziert. Sind extralymphatische Strukturen (z. B. Knochenmark, Lunge, Leber) ausgedehnt befallen, so handelt es sich um ein Stadium IV. Liegt lediglich eine angrenzende Infiltration extralymphatischer Strukturen vor, so fügt man dem Stadium das Suffix E (z. B. II_E) hinzu. Ist beim Stadium III die Milz befallen, so bezeichnet man das Stadium als III_S. Zusätzlich wird zwischen A- und B-Stadien unterschieden. Ein B-Stadium wird diagnostiziert, wenn Allgemeinsymptome wie Fieber (>38,5°) und/oder Gewichtsverlust (>10% des Körpergewichts) und/oder Nachtschweiß bestehen.

Diagnose

Die Diagnose wird durch die immunhistochemische Untersuchung eines an geeigneter Stelle entnommenen Lymphknotens gestellt. Für die Festlegung des Stadiums werden bildgebende Verfahren (MRT, CT, Sonographie und Positronenemissionstomographie mit ¹⁸Fluordesoxyglukose (FDG-PET) verwendet.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch sind NHL sowie reaktive Lymphknotenschwellungen, wie z. B. bei infektiöser Mononukleose, abzugrenzen.

Therapie

Die Behandlung des M. Hodgkin erfolgt heute immer mit einer Kombinationschemotherapie. Alkylanzien werden nach Möglichkeit vermieden, weil ihre Anwendung mit dem Auftreten von Sekundärneoplasien (akute myeloische Leukämien) assoziiert ist. Gonadotoxizität nach Procarbacin bei Jungen lässt sich deutlich reduzieren, wenn es durch Dacarbacin ersetzt wird. Eine Strahlentherapie kann zu Wachstumsstörungen im Bereich der bestrahlten Region führen, nach einer Mediastinalbestrahlung auch der Herzklappen. Etwa 50% der Patienten haben ein so gutes Ansprechen auf die Chemotherapie (negative FDG-PET), dass eine Strahlentherapie nicht notwendig ist. Trotz der heute geringen Strahlendosen (20–30 Gy) treten mit gewisser Regelmäßigkeit strahleninduzierte Zweitmalignome auf, z. B. Schilddrüsenkarzinome und bei jungen Frauen auch Mammakarzinome auf. Die Behandlung verfolgt das Ziel einer möglichst hohen Heilungsrate bei minimaler Akut- und Spättoxizität.

Prognose

Mit der heute durchgeführten Therapie liegt die Heilungsrate beim M. Hodgkin nach einmaliger Behandlung bei ca. 90%. Da die Möglichkeiten zur kurativen Behandlung von Kindern mit einem Rezidiv immer noch sehr gut sind, beträgt die Überlebensrate insgesamt annähernd 100%.

Solide Tumoren

T. Klingebiel

¹⁰Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt, Deutschland

T. Klingebiel

¹⁰Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt, Deutschland

G. Henze

¹¹Campus Virchow-Klinikum, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

P.-G. Schlegel

¹²Kinderklinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland

Neuroblastom

Grundlagen

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Trotz unzähliger Forschungsergebnisse sind viele seiner Rätsel ungelöst.

Epidemiologie

7,0% der malignen Erkrankungen im Kindesalter (<15 Jahre) sind Neuroblastome (das sind 121 neuerkrankte Kinder/Jahr), 90% sind jünger als 6 Jahre und ¹/₃ erkranken im 1. Lebensjahr. Die Inzidenz beträgt ca. 13,5/1.000.000 Kinder <15, das Verhältnis Jungen zu Mädchen 1,3:1 (alle epidemiologischen Daten des Kapitels aus dem Jahresbericht 2016 des Kinderkrebsregisters; www.kinderkrebsregister.de).

Pathologie

Das Neuroblastom ist ein maligner embryonaler Tumor und entsteht aus den Zellen der Neuralleiste. Da aus diesen Zellen die Ganglien des sympathischen Nervensystems und das Nebennierenmark hervorgehen, findet man Neuroblastome entlang des Grenzstrangs (zervikal, thorakal, abdominal) und in der Nebenniere (Abb. 24.5). Eine Besonderheit ist das Einwachsen nach intraspinal als sog. Sanduhrtumor.

Das Neuroblastom gehört zur Gruppe der Tumoren, die sich durch „kleine, blaue und runde" Zellen auszeichnen; typischerweise können sie rosettenförmig angeordnet sein (Homer-Wright-Rosetten). Die histopathologische Einteilung erfolgt in Deutschland nach Hughes in 3 Malignitätsgrade entsprechend dem Ausreifungsgrad. Die „International Neuroblastoma Pathology Classification" (INPC) hat die Shimada-Klassifikation international abgelöst und unterscheidet je nach Anteil des Schwann-Stromas Neuroblastome (arm an Schwannschem Stroma), Ganglioneuroblastome (reich) und Ganglioneurome (dominant). Unerlässlich zur Einschätzung der Prognose und damit zur Therapiesteuerung sind molekulargenetische Untersuchungen, da bestimmte Veränderungen Einfluss auf die Prognose haben: NMYC-Amplifikation, Verlust an Chromosom 1p = LOH 1p, Verlust von chromosomalem Material an Chromosom 11q oder 3p, Expression des Neurotrophinrezeptors TrkA, Expression des Adhäsionsmoleküls CD44, Amplifikation des ALK-Gens.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung wird nach dem System INSS (International Neuroblastoma Staging System) in 4 Stadien vorgenommen. Stadium 1–3 sind lokalisierte Tumoren; Stadium 4 ist durch eine Aussaat ins Knochenmark, ins Skelett, in entfernte Lymphknoten und in andere Organe definiert (Tab. 24.4). Davon zu unterscheiden ist das Stadium 4S, das bei Säuglingen vorliegt, wenn zu einem lokalisierten Primärtumor (Stadium 1 oder 2) Metastasen in Haut Leber und/oder Knochenmark hinzukommen. Der Knochenmarkbefall ist minimal (<10%), ein Knochenbefall muss ausgeschlossen werden. Mehr als 50% aller Neuroblastome sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert (Abbildung 24.6 und 24.8).

Stadium	Ausdehnung
1	Lokalisierter Tumor, komplette chirurgische Entfernung möglich mit oder ohne mikroskopische Reste; ipsilaterale, nonadhärente Lymphknoten negativ
2A	Lokalisierter Tumor, komplette chirurgische Entfernung nicht möglich; ipsilaterale, nonadhärente Lymphknoten negativ
2B	Lokalisierter Tumor, komplette chirurgische Entfernung möglich oder nicht möglich; ipsilaterale, nonadhärente Lymphknoten positiv. Vergrößerte kontralaterale Lymphknoten müssen negativ sein
3	Nichtresektabler, einseitiger Tumor der infiltrierend über die Mittellinie wächst mit oder ohne regionale Lymphknotenbeteiligung; oder lokalisierter unilateraler Tumor mit kontralateraler Lymphknotenbeteiligung; oder Mittellinientumor mit beidseitiger Ausdehnung durch infiltratives Wachstum oder Lymphknotenbeteiligung
4	Jeder Primärtumor mit Dissemination in entfernte Lymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder andere Organe außer es handelt sich um ein Stadium 4S
4S	Lokalisierter Primärtumor (wie für Stadium 1, 2A oder 2B definiert) mit Ausbreitung in die Leber, die Haut oder das Knochenmark (nur Kinder <1 Jahr); der Knochenmarkbefall muss >10% bezogen auf die kernhaltigen Zellen des Knochenmarks sein

Seit 2009 wird ein zusätzliches Stagingsystem (INRG Staging System) eingesetzt, das radiologisch definierbare Risikofaktoren durch die präoperative Bildgebung erfasst („image defined risk factors", IDRF), um für eine Operation eine Voraussage des operativen Risikos treffen zu können. Es unterscheidet die Stadien L1 (lokalisiert ohne Einwachsen in vitale Strukturen), L2 (lokoregional mit Vorliegen von IDRF), M (Fernmetastasen) und MS (Metastasen in Haut, Leber und/oder Knochenmark bei Kindern <18 Monaten).

Nicht jeder Säugling mit disseminiertem Neuroblastom hat ein Stadium 4S (bzw. MS). Knochenmetastasen müssen mit großer diagnostischer Sorgfalt ausgeschlossen werden, der Knochenmarkbefall muss zuverlässig unter 10% liegen.

Screening

Früherkennungsprogramme sind aufgrund der Katecholaminausscheidung im Urin prinzipiell möglich. Sie wurden in mehreren Ländern u. a. in Deutschland 1995–2000 in einer nationalen, prospektiven Studie auf ihren Nutzen untersucht. Obwohl das Screening erst am Ende des 1. Lebensjahrs durchgeführt wurde, kam es zu einer Zunahme der Neuroblastome niedriger Stadien in den Screeninggebieten, ohne dass gleichzeitig die Rate der metastasierten Neuroblastome verringert werden konnte.

Klinik

Die Symptomatik hängt vom Sitz des Tumors und der Ausbreitung ab. Lokalisierte Primärtumoren können symptomlos bleiben (Abb. 24.5), sich als tastbare Raumforderung darstellen oder aber auch zu schwerwiegenden Folgen führen wie Luftnot bei intrathorakalem Sitz (Abb. 24.6) oder Harnabflussstörung bei intraabdomineller Lage. Eine dramatische Symptomatik ist eine rasch sich entwickelnde Querschnittslähmung, die von Tumoren ausgelöst wird, die durch die Foramina intervertebralia nach intraspinal vorwachsen (sog. Sanduhrtumoren). Angesichts der häufigen Metastasierung in das Skelett können auch Metastasen in der Wirbelsäule zum Druck auf das Rückenmark führen. Zervikale Tumoren verursachen zu 15–20% eine Horner-Symptomatik. Selten werden arterielle Hypertonie, chronische Diarrhö und eine infantile myoklonische Enzephalopathie beobachtet.

Patienten mit metastasiertem Neuroblastom leiden oft unter erheblichen Skelettschmerzen und Allgemeinerscheinungen wie Fieber, Blässe, Inappetenz und Leistungsabfall. Charakteristisch sind sog. Brillenhämatome, die durch retrobulbäre Infiltrationen bei disseminierten Tumoren entstehen. Manchmal fallen diese Kinder auch durch die Metastasen z. B. am Schädelskelett auf.

Diagnose

Die Sicherung der Diagnose erfordert neben der Klärung der Natur des Tumors die Erfassung des Ausmaßes des Tumorbefalls und der biologischen Eigenschaften des Tumors (Tab. 24.5, Abb. 24.8). Eine wichtige Rolle spielt die Labordiagnostik. Als Tumormarker dienen Katecholaminabbauprodukte in Serum und Urin (Homovanillinsäure, Vanillinmandelsäure). Sie liefern sowohl zur Diagnosesicherung als auch zur Verlaufskontrolle wertvolle Hinweise. Unspezifische aber wichtige Laborparameter sind die Laktatdehydrogenase (LDH), die bei Erhöhung den Verdacht auf einen schnell wachsenden Tumor lenkt, Serumferritin und neuronspezifische Enolase (NSE). Bei Kindern mit Knochenmarkbefall kann es auch zu einer normochromen Anämie kommen.

Basisdiagnostik bei allen Tumoren	Erweiterte Diagnostik bei Verdacht auf oder Vorliegen von
Eingehende Anamnese	mIBG-Szintigraphie	Neuroblastom
Klinische Untersuchung	Katecholaminabbauprodukte in Serum und Urin; NSE, LDH im Serum	Neuroblastom
Ultraschalluntersuchung der betroffenen Region	Technetiumskelettszintigraphie	Neuroblastom, Knochentumoren
Röntgenaufnahme des Thorax in 2 Ebenen	α-Fetoprotein im Serum	Keimzelltumoren, Hepatoblastom
MRT der Tumorregion	β-HCG im Serum	Keimzelltumoren
CT-Thorax bei Verdacht auf Lungenmetastasen	Knochenmarkpunktion und Knochenstanze	Neuroblastom, Weichteilsarkom, Ewing-Tumor
MRT/CT Schädel	Tumorbiopsie mit Referenzbefundung	Neuroblastom (biologische Marker), Knochentumoren, Weichteilsarkom, Keimzelltumoren
Röntgen	Röntgen der Tumorregion in 2 Ebenen	Knochentumoren

Primärtumor und regionaler Lymphknotenbefall werden in erster Linie durch Sonographie und Kernspintomographie untersucht. Das Ausmaß des Tumorbefalls zeigen spezifisch szintigraphische Untersuchungen mit ¹²³Jod-Metajodbenzylguanidin (mIBG) und neuerdings mit radioaktiv markiertem antiGD2 (Abb. 24.7). Bei Verdacht auf Skelettmetastasierung ist bei negativem mIBG-Szintigramm ein Technetiumszintigramm oder auch eine PET-CT-Untersuchung möglich.

Die angemessene Einstufung in ein therapeutisches Konzept erfordert unbedingt eine bioptische Sicherung, um die wichtigsten biologischen Risikofaktoren zu bestimmen. Wenn der Zugang gefahrlos möglich ist, wird die Biopsie in der Regel als Tumorstanze ausgeführt (Abb. 24.9). Eine molekulargenetische Untersuchung des Biopsiematerials (MYCN-Amplifikation, 1p-Deletion, 11q-Analyse und Alk-Mutationsbestimmung) ist unerlässlich. Unbedingt erforderlich ist eine Knochenmarkpunktion, die an 2–4 Stellen erfolgen sollte. Differenzialdiagnostisch muss ein Nephroblastom ebenso ausgeschlossen werden ebenso wie Lymphome und Sarkome. Im Rahmen aktueller Therapieprotokolle wird auch eine Genexpressionsanalyse durchgeführt.

Therapie

Die Behandlung ist stadien- und altersabhängig. Bei Kindern mit lokoregionärem Befall ohne Nachweis von biologischen Hochrisikomerkmalen wird heute bei Fehlen von bedrohlichen Symptomen und bei Progressionsfreiheit auf eine risikoreiche chirurgische Therapie und auf eine Chemotherapie verzichtet. Diese therapeutische Strategie beruht auf der nicht nur bei Säuglingen sondern auch jenseits des Säuglingsalters beobachteten Fähigkeit des Neuroblastoms zur Spontanregression.

Bei älteren Kindern unterscheidet man Standard- und Hochrisikopatienten. Merkmale von Hochrisikokonstellationen sind ein disseminierter Befall und/oder das Vorhandensein von biologischen Risikoparametern. Hochrisikopatienten erhalten eine sehr intensive Chemotherapie (Ifosfamid, Cisplatin, Adriamycin, Vincristin, Dacarbazin, Etoposid) unter Einschluss einer Hochdosistherapie, die sich in randomisierten Prüfungen in USA und Deutschland dem Kontrollarm überlegen gezeigt hatte. Die Rolle des Antikörper antiCD2 CH14.18 wird seit langem diskutiert; neuere Daten zeigen eine Überlegenheit eines Therapiekonzepts, das nach einer Hochdosistherapie den Antikörper mit dem Cytokin GM-CSF und Interleukin-2 kombiniert.

Prognose

Die Prognose ist stadienabhängig: während im Stadium 1 und 2 nach 5 Jahren noch 90% der Patienten am Leben sind, sind es beim Stadium 3 etwa 70% und im Stadium 4 nur 30–50%.

Nachsorge

Patienten mit Neuroblastom bedürfen einer intensiven Nachsorge unter Einschluss von Röntgenverfahren, MRT und Sonographie ebenso wie Blutuntersuchungen (LDH, NSE) und der Bestimmung der Katecholaminmetabolite im Urin. Die Nachsorge dient gleichzeitig der frühen Diagnose eines Rezidivs, da selbst nach Rezidiv eines Patienten mit einem Hochrisikoneuroblastom eine zweite Behandlung auch unter Einschluss einer erneuten Hochdosistherapie sinnvoll sein kann. Gleichzeitig müssen Langzeitfolgen der Therapie (z. B. Hochtonschwerhörigkeit, tubuläre Nierenschädigung, kardiale Schädigung) sorgfältig erfasst werden ebenso wie eine sekundäre Neoplasie (kumulative Inzidenz nach 20 Jahren 2,4%).

Ausblick

Der Einsatz einer Mikroarraygenvorhersageanalyse (Prediction Analysis for Microarrays – PAM) auf der Basis von 144 Genen verbessert die Risikoeinschätzung und damit die Therapieauswahl v. a. für Patienten aus dem Nichthochrisikobereich. Solche und ähnliche Verfahren finden gegenwärtig Eingang in den klinischen Alltag.

Weichteilsarkome (insbesondere Rhabdomyosarkome)

Grundlagen

Weichteilsarkome (WTS) stellen eine heterogene Gruppe maligner Tumoren dar, die primär in den Weichteilen entstehen und mesenchymaler Herkunft sind. Der wichtigste bei Kindern auftretende Tumor aus der Gruppe der WTS ist das Rhabdomyosarkom (RMS).

Epidemiologie

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 10 Kinder und Jugendliche <15 Jahren an einem Weichteilsarkom (5,7% aller malignen Neuerkrankungen/Jahr), dem zweithäufigsten extrakraniellen Tumor nach dem Neuroblastom. 51% dieser Patienten haben ein Rhabdomyosarkom. Das entspricht einer Inzidenz von 5,0 auf 1.000.000 Kinder <15 Jahren. ²/₃ der Kinder ≤6 Jahre, Jungen sind etwas häufiger als Mädchen betroffen (1,3:1; www.kinderkrebsregister.de). Die meisten Fälle treten sporadisch auf, allerdings ist bekannt, dass RMS im Rahmen bestimmter familiärer Syndrome wie Neurofibromatosen oder Li-Fraumeni-Syndrom vorkommen können.

Pathologie

Die häufigsten histologischen Entitäten im Kindesalter sind Rhabdomyosarkome (RMS) mit 53%, extraossäre Tumore der Ewing-Gruppe (ETEG) mit 8%, Synovialsarkome (SS) 7%, Neurofibrosarkome (4%), Fibrosarkome (ca. 3%) und Leiomyosarkome (ca. 2%).

Histologisch handelt es sich bei den Weichteilsarkomen um Tumoren, die sich durch „kleine, runde, blaue Zellen" auszeichnen. Die histologische Diagnose eines Rhabdomyosarkoms gelingt durch den Nachweis der Querstreifung, wie sie für Skelettmuskel typisch ist. Die histologische Abgrenzung zwischen der embryonalen und der alveolären Variante erfordert den Nachweis des typischen alveolären Musters von Zellen, die entlang von Membranen Strukturen bilden, die Lungenalveolen ähneln. Dabei genügt der Nachweis eines einzigen typischen Musters zur Kategorisierung als alveolär. Unerlässlich zur pathologischen Diagnostik gehören immunhistochemische Untersuchungen (z. B. Desmin, Vimentin, Myogenin, Aktin, NSE, S-100, MIC2). In der Abgrenzung zwischen den beiden auch prognostisch unterschiedlichen Formen spielt die Molekularbiologie eine immer wichtigere Rolle. Rhabdomyosarkome werden entsprechend der internationalen Rhabdomyosarkomklassifikation in drei prognostisch unterschiedliche Subgruppen eingeteilt:

• Rhabdomyosarkome mit intermediärer Prognose: Dabei handelt es sich um das „klassische" embryonale Rhabdomyosarkom.

• Rhabdomyosarkome mit ungünstiger Prognose: Es handelt sich um alveoläre Rhabdomyosarkome einschließlich der sog. soliden Variante.

• Rhabdomyosarkome mit günstiger Prognose: Dese Gruppe fasst die Tumoren des botryoiden Typs und den Spindelzelltyp des embryonalen Rhabdomyosarkoms zusammen.

Das alveoläre RMS zeichnet sich durch die charakteristischen Translokationen t (2;13)(q35;q14) und t(1;13)(p36;14) aus, wobei die erstere häufiger vorkommt; molekulargenetisch entsprechen diesen Translokationen die Rearrangements des PAX3- bzw. PAX7-Gens und des FOXO1-Gens. Die entstehenden Fusionsproteine haben als potente Transkriptionsfaktoren einen onkogenen Effekt.

Das „klassische" embryonale RMS zeichnet sich nicht durch einheitliche genetische Veränderungen aus; bekannt ist einen sog. Verlust von Heterozygotät („loss of heterozygosity") am 11p15-Locus. Dabei geht maternales Genmaterial verloren, sodass eine Disomie des väterlichen Genmaterials vorliegt. Es wird vermutet, dass diese Veränderung entweder zu einem Verlust eines Tumorsuppressorgens oder der Überexpression eines Wachstumsgens führt. Eine weitere molekulargenetische Veränderung betrifft die Mutation des Onkogens RAS.

Die CWS-Gruppe fasst Rhabdomyosarkome (RMS), extraossäre Tumoren der Ewing-Gruppe (ETEG) und Synovialsarkome (SySa) zur Gruppe der chemotherapieempfindlichen Weichteilsarkome als „RMS-artige Tumoren" zusammen.

Stadieneinteilung

Für vergleichende Analysen wird vorwiegend das Stadieneinteilungssystem der früher Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) genannten Studiengruppe (jetzt: Soft Tissue Sarcoma Committee der Childrens Oncology Group) verwendet. Dieses Stagingsystem beruht auf einer Einteilung, die nach der ersten chirurgischen Maßnahme als Synthese aus klinischer Ausdehnung, Resezierbarkeit und histopathologischer Beurteilung erfolgt (Tab. 24.6).

Stadium	Ausdehnung
I	Lokalisierte Erkrankung, komplett reseziert (tumorfreie Ränder) Regionale Lymphknoten nicht beteiligt – Lymphknotenbiopsie erforderlich bei Kopf-Hals-Tumoren
II	Makroskopisch entfernter Tumor mit mikroskopischen Resten
III	Inkomplette Entfernung mit makroskopisch residueller Erkrankung
IV	Fernmetastasen schon bei Diagnose vorhanden (z. B. Lunge, Leber, Knochen, Knochenmark, Gehirn, entfernten Lymphknoten und Muskeln; Nachweis von Tumorzellen in Liquor, Pleura- oder Aszitesflüssigkeit)

Klinik

Angesichts der Vielfalt der möglichen Lokalisationen von WTS ist eine einheitliche Symptomatik nicht zu erwarten. Vielmehr sind die Symptome abhängig von der Lokalisation und dort von der vom Tumor ausgehenden raumfordernden Wirkung. Je weniger das gesunde Gewebe ausweichen kann, desto eher werden Obstruktion, Verlegung von Gangsystemen und Hohlräumen eintreten. So können Patienten mit WTS im Kopf-Hals-Bereich (Abb. 24.10) völlig unbeeinträchtigt sein oder aber durch Schmerzen, Schwellungen, Hirnnervenparesen, Verlegung der Atemwege und Erbrechen erheblich geschädigt.

Orbitatumoren machen sich aufgrund der besonderen anatomischen Lage frühzeitig durch Störungen der Bulbusbeweglichkeit bemerkbar. Tumoren im Urogenitaltrakt werden üblicherweise durch Bauchschmerzen, Hämaturie, Dysurie, Hodenschwellung oder Obstipation auffällig. An den Extremitäten manifestieren sich WTS durch schmerzhafte oder auch indolente Schwellungen (Abb. 24.11 und Abb. 24.12).

Diagnose

Ziel der Diagnostik ist es die Tumorgröße und das Tumorvolumen festzulegen, darüber hinaus die Beziehung zu den Nachbarorganen und -strukturen zu definieren und Metastasen zu erkennen (Tab. 24.5, Abb. 24.8). Die bildgebende Diagnostik des Primärtumors baut heutzutage auf der Sonographie auf, da die meisten Lokalisationen, in denen ein RMS auftreten kann, der Sonographie zugänglich sind. Der nächste Schritt in der präoperativen Bildgebung ist ein Schnittbildverfahren mit definierter Schnittführung. Bei Kindern sollte die Kernspintomographie in der Regel das Verfahren der Wahl sein. Die Ausbreitungsdiagnostik wird komplettiert durch ein Thoraxröntgenbild und evtl. eine Computertomographie des Thorax, eine Skelettszintigraphie sowie eine Knochenmarkpunktion. Im Einzelfall sind weitere Untersuchungen erforderlich z. B. PET-CT oder eine Liquordiagnostik. Bei ausgedehntem Primärtumor muss auch eine Knochenmarkpunktion erfolgen.

Eine Diagnosestellung ist ohne Biopsie nicht möglich. Punktionen sind meistens nicht aufschlussreich, sodass in der Regel eine offene Probeentnahme erfolgt. Die histologische Untersuchung sollte immer durch eine Referenzpathologie ergänzt werden!

Nach internationaler Übereinkunft sollten RMS immer einer Region zugeordnet werden (Orbita, Kopf-Hals-Region, Blase-Prostata-Region, urogenital nicht Blase/Prostata, Extremitäten, andere Regionen).

Cave

Eine zunehmende Weichteilschwellung ohne Erklärung durch adäquates Trauma sollte immer Anlass zu einer Biopsie geben nach vorausgegangener adäquater Schnittbilduntersuchung.

Therapie

Die Therapie des RMS muss den Tumor lokal und systemisch kontrollieren. Grundsätzlich sollte die Therapie im Rahmen kontrollierter Studien erfolgen. Zur lokalen Kontrolle stehen die Mittel und Möglichkeiten der Chirurgie und Strahlentherapie zur Verfügung, zur systemischen Kontrolle die Mittel der Chemotherapie. Überdies erleichtert eine adäquate Chemotherapie die Lokalkontrolle.

Die chirurgische Therapie ist immer dann Mittel der Wahl, wenn es möglich ist, den Tumor onkologisch radikal ohne Verstümmelung zu entfernen.

Eine primäre Resektion eines ausgedehnten WTS ist nur selten möglich. Primäre verstümmelnde Ersteingriffe sind in jedem Fall zu vermeiden. Eine bloße Reduktion des Tumors hat keinen Vorteil für den Patienten und sollte unterbleiben.

Die optimale Kombination der 3 Therapieprinzipien ist Gegenstand systematischer klinischer Studien und abhängig von Tumorausdehnung und -größe, Histologie, Tumorregion, Resezierbarkeit, Stadium und Alter des Patienten. In den deutschen CWS-Studien (Cooperative Weichteilsarkom Studie seit 1981) wurde zudem das Kriterium des Ansprechens des lokalen Tumors auf die Chemotherapie eingeführt. In diesen Behandlungsstudien erfolgt neben einer stadienabhängigen Chemotherapie die Radiotherapie. Auf die Radiotherapie kann bei embryonalen RMS nur dann verzichtet werden, wenn es gelingt, den Tumor primär oder sekundär mikroskopisch komplett zu resezieren. Die Strahlendosis richtet sich nach Lokalisation, Ansprechen und Histologie und beträgt in den CWS-Studien zwischen 32 und 54 Gy.

Die Chemotherapie ist eine Kombinationschemotherapie und baut auf Medikamenten auf, die als Einzelmedikamente ein befriedigendes Ansprechen erreichen konnten. Eingesetzt werden Vincristin, Anthrazykline, Cyclophosphamid und Ifosfamid, Actinomycin D, Carboplatin und Etoposid.

Bei der Behandlung von Patienten mit Stadium-IV-Tumoren haben sich die Hochdosistherapie und die allogene Stammzelltransplantation nicht durchsetzen können. Die CWS-Gruppe empfiehlt daher gegenwärtig für Patienten jenseits des Höchstrisikos (für die neue Wege gesucht werden müssen) eine metronomische Therapie mit oral einzunehmenden Medikamenten.

Prognose

Die Prognose ist abhängig von Histologie, Lokalisation, Ansprechen und Stadium. In der Studie CWS 91 betrug die rezidivfreie Überlebensrate nach 5 Jahren für alle Patienten mit lokalisierten Tumoren zwischen 59 und 64%.

Nachsorge

Ähnlich wie bei anderen Tumoren erfolgt eine krankheits- und ein Spätfolgen bezogene Nachsorge, um Langzeitfolgen ebenso frühzeitig zu erkennen wie Rezidive und Zweitmalignome (kumulative Inzidenz 3,0% nach 20 Jahren). Die Behandlung von Rezidiven ist sinnvoll und umso erfolgreicher, je später der Rückfall auftritt und je kleiner der Primärtumor war.

Nephroblastom (Wilms-Tumor)

Definition

Das Nephroblastom ist ein maligner embryonaler Tumor der Niere.

Epidemiologie

Mit einer Inzidenz von 9,9/1.000.000 Kindern <15 Jahren ist das Nephroblastom der häufigste Nierentumor im Kindesalter. 5,3% aller malignen Tumoren im Kindesalter sind Nephroblastome, das entspricht 93 neuerkrankten Kindern/Jahr (www.kinderkrebsregister.de). Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr; 85% der betroffenen Kinder sind jünger als 5 Jahre. Mädchen erkranken ein einem Verhältnis von 1,1:1 etwa häufiger als Jungen.

Pathologie

Es handelt sich um einen embryonalen Tumor, der histologisch in die Subtypen niedrigmaligne (10%), intermediär (75–80%) und hochmaligne (10–15%) unterteilt wird. Bei der pathologisch-anatomischen Klassifikation muss beachtet werden, ob sie an einer Niere nach erfolgter Chemotherapie oder nach primärer Operation erfolgt. So zählt der blastemreiche Typ nach primärer Operation zur niedrigen Malignität, nach präoperativer Chemotherapie jedoch zur hohen Malignitätsgruppe. Die Stadieneinteilung nach SIOP (Tab. 24.7) berücksichtigt die Intaktheit der Niere, die Entfernbarkeit, das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen (Stadium IV), die v. a. in der Lunge, aber auch im Skelett und im Gehirn auftreten. Eine Besonderheit ist das synchron bilateral auftretende Nephroblastom, das als Stadium V klassifiziert wird und bei rund 5% der Kinder auftritt.

Stadium	Ausdehnung
I	Tumor auf die Niere beschränkt, vollständig entfernbar
II	Tumor reicht über die Niere hinaus, vollständig entfernbar
III	Unvollständige Tumorentfernung
IV	Fernmetastasen
V	Bilaterales Nephroblastom

In Tumorzellen von 10–30% der Wilms-Tumoren lässt sich eine Deletion im Bereich des kurzen Arms des Chromosoms 11 nachweisen; dort liegt das sog. Wilms-Tumor-Suppressor-Gen (WT1). Eine Assoziation mit dem WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildungen, geistige Retardierung) kommt vor. Wilms-Tumoren treten überhaupt gehäuft bei Kindern mit Fehlbildungssyndromen auf (z. B. WAGR-Syndrom [Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildung, wie Gonadoblastom, geistige Retardierung], Beckwith-Wiedemann-Syndrom [Exomphalos, Makroglossie und Gigantismus], Denys-Drash-Syndrom [Wilms-Tumor, Pseudohermaphroditismus, Glomerulopathie], Perlman-Syndrom und Neurofibromatose Recklinghausen).

Klinik

Das Hauptsymptom ist die schmerzlose Tumorschwellung (Abb. 24.13). Hämaturie wird bei ca. 15% beobachtet weitere Symptome wie Hypertonus oder Schmerzen sind selten. Rund 10% der Kinder sind symptomfrei und werden bei Vorsorgeuntersuchungen zufällig diagnostiziert. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Großeltern oder anderen Personen, die das Kind längere Zeit nicht gesehen haben, eine Schwellung des Bauchs auffällt. Eltern, die das Kind ja täglich sehen, entgeht eine solche allmähliche Veränderung leicht.

Diagnose

Das Ziel des diagnostischen Vorgehens ist die eindeutige Zuordnung des Tumors unter Verzicht auf eine Biopsie (Abb. 24.13). Dazu ist v. a. eine aussagekräftige bildgebende Diagnostik erforderlich (Tab. 24.5, Abb. 24.8). Neben der abdominellen Sonographie erfolgt die Magnetresonanztomographie (MRT) und ein Einzelfällen auch eine CT. Zur Beurteilung der Ausbreitung ist ein Thoraxröntgenbild obligat, ein Thorax-CT bei Verdacht auf Metastasen (Abb. 24.13). Zur Abgrenzung gegenüber dem Neuroblastom sind Katecholaminbestimmungen im Urin und ein mIBG-Szintigramm erforderlich. Wichtig ist, dass die kontralaterale Niere immer dargestellt wird und sicher beurteilt werden kann, ob sie tumorfrei ist. Meist kann die Diagnose durch ein solches systematisches Vorgehen sicher gestellt werden, v. a. wenn die in der pädiatrischen Onkologie geübte Praxis der Einholung einer Referenzbeurteilung eingehalten wird. Nur ausnahmsweise ist eine bioptische Sicherung nötig.

Bei Kindern jenseits des 6. Lebensmonats ist das Ziel der Diagnostik, die Therapie ohne histologische Sicherung beginnen zu können. Dazu sind eine sorgfältige Aufarbeitung der diagnostischen Bildgebung und eine sichere Abgrenzung gegenüber anderen infrage kommenden Bauchtumoren unerlässlich

Differenzialdiagnose

Abzugrenzen ist der Wilms-Tumor außer von einem Neuroblastom von einem kongenitalen mesoblastischen Nephrom, einem Tumor der Perinatalperiode, der durch operative Entfernung geheilt werden kann, einem Klarzelltyp des Wilms-Tumors, der einer intensiveren Therapie bedarf, einem Rhabdoidtumor, einem bei Kindern sehr seltenen Nierenzellkarzinom und einer Nephroblastomatose, die auch beidseitig auftreten kann.

Therapie

Die Behandlung beruht auf dem Einsatz von Chemotherapie, Operation und Radiotherapie. Nach den derzeitigen Therapiestandards beginnt die Therapie nach der eindeutigen, bildgebend gestellten Diagnose mit der präoperativen Chemotherapie, die nach der Tumorentfernung postoperativ in Abhängigkeit vom lokalen Tumorstadium und von der Histologie des Tumors fortgesetzt wird. Nach der Tumorentfernung erfolgt die histologische Einordnung, die meist Einfluss auf die weitere Chemotherapie hat (Tab. 24.8). Die Chemotherapie ist nach Dauer und Intensität stadienabhängig und bezieht die Medikamente Vincristin, Actinomycin D, Adriamycin und in höheren Stadien auch Etoposid, Carboplatin und Ifosfamid ein. Die Radiotherapie ist ebenfalls stadienabhängig und richtet sich nach Histologie und dem Stadium bei Operation. Die Dosis beträgt 15–30 Gy.

Malignitätsgrad	Befund
1	Günstige Histologie (niedrige Malignität)	Konnatales mesoblastische Nephrom Multizystisches Nephroblastom Fibroadenomatöses Nephroblastom
2	Standardhistologie (intermediäre Malignität)	Mischtyp Blastemisch, epithelial oder stromareich
3	Ungünstige Histologie (hohe Malignität)	Nephroblastom mit Anaplasie Klarzellensarkom Maligner Rhabdoidtumor der Niere

Prognose

Die Prognose ist gut. Die rezidivfreie Überlebensrate liegt nach 5 Jahren für alle Patienten bei 80%, in den lokoregionären Stadien I–III bei ca. 90%.

Nachsorge

Ähnlich wie bei anderen Tumoren erfolgt die Nachsorge krankheits- und spätfolgenbezogen. Die kumulative Inzidenz an Zweimalignomen liegt bei 1,8% nach 20 Jahren. Die Behandlung von Rezidiven auch unter Einschluss der Hochdosistherapie führt zu ermutigenden Ergebnissen.

Maligne Tumoren der Leber

Hepatoblastom

Epidemiologie

Das Hepatoblastom ist mit einer Inzidenz von 2,5 auf 1.000.000 Kinder <15 Jahren der häufigste Lebertumor im Kindesalter und macht 1,3% aller malignen Tumoren aus (das entspricht ca. 22 neudiagnostizierten Erkrankungen im Jahr). Der Altersgipfel liegt zwischen ½ Jahr und 3 Jahren (www.kinderkrebsregister.de).

Pathologie

Hepatoblastomzellen ähneln primitiven Leberparenchymzellen, allerdings können zusätzliche mesenchymale Zellen vorhanden sein. Man unterscheidet das rein epitheliale Hepatoblastom vom gemischten epithelial mesenchymalen Tumor. Die epithelialen Zellen können wie „embryonale" oder wie „fetale" Zellen erscheinen, die mesenchymale Komponente kann als Osteoid-Inseln oder Knorpel- bzw. Muskeldifferenzierung imponieren.

Stadieneinteilung

Im Rahmen kooperativer Studien in Europa hat sich mittlerweile die Einteilung durch gesetzt, die die SIOP (International Society of Pediatric Oncology) vorgeschlagen hat; entsprechend werden die Tumoren nach ihrer prätherapeutischen Ausdehnung (pretreatment extent of disease = PRETEXT) eingeteilt. Die vier Gruppen berücksichtigen die anatomische Lokalisation des Tumors und die mögliche komplette Entfernbarkeit.

Klinik

Meist fällt der Tumor durch die Schwellung auf, die er im Abdomen verursacht. Dazu treten Fieber und Störung des Allgemeinbefindens, das sich bei den meist betroffenen Säuglingen in der Regel als Gedeihstörung zeigt.

Diagnose

Neben der Bildgebung (Sonographie, MRT oder CT des Abdomens; Abb. 24.14) spielt die Labordiagnostik eine wesentliche Rolle (Tab. 24.5, Abb. 24.8). Im Zusammenhang mit einem Lebertumor ist bei Kindern zwischen ½ Jahr und 3 Jahren eine Erhöhung des α-Fetoproteins (AFP) über 1.000 ng/ml nahezu beweisend für das Vorliegen eines Hepatoblastoms. Neben der Bedeutung für die Diagnostik ist das AFP auch für den Verlauf wichtig. Differenzialdiagnostisch wichtig sind das hepatozelluläre Karzinom, das Neuroblastom und der Wilms-Tumor.

Therapie

Die Therapie sollte in kontrollierten Studien erfolgen und stellt eine Kombination aus Chemotherapie und chirurgischer Tumorentfernung dar. Nach Diagnosestellung erfolgt erfolgt eine primäre Chemotherapie in der Regel mit Cisplatin und Adriamycin.

Prognose

Mit dem kombinierten Verfahren können ca. 70% der Patienten geheilt werden.

Hepatozelluläres Karzinom

Epidemiologie

Das hepatozelluläre Karzinom (HZK) ist der zweithäufigste maligne Lebertumor im Kindesalter und tritt vorwiegend bei Jungen auf. Die Inzidenz beträgt 0,2 auf 1.000.000 Kinder. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 12 Jahre.

Pathologie

Der Tumor gleicht dem des Erwachsenen. Es liegt eine Assoziation zur Hepatitis-B-Virusinfektion vor. Kinder mit hereditärer Tyrosinämie erkranken gehäuft an HZK.

Klinik

Leitsymptom ist die abdominelle Schwellung. Gewichtsverlust, Ikterus und weitere Allgemeinsymptome sind häufiger als beim HB.

Diagnose

Das diagnostische Vorgehen gleicht dem beim Hepatoblastom.

Therapie

Wichtigstes Therapieprinzip ist die komplette Tumorentfernung. Die Chemotherapie spielt eine untergeordnete Rolle. Mit ihr lassen sich nur Teilremissionen erzielen. Aktuelle Daten sprechen für den Einsatz von Sorafenib und Regorafenib bei nichtresektablen Tumoren.

Prognose

Die Prognose (5-Jahres-Überlebensrate) ist abhängig von der Resezierbarkeit und liegt bei 30–35%.

Osteosarkom

Definition

Das Osteosarkom ist der häufigste Knochentumor im Kindes- und Jugendalter, der vorwiegend die Metaphysen der langen Röhrenknochen befällt.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 3,1/1.000.000 Kinder <15 Jahre. Prädilektionsalter ist die 2. Lebensdekade. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen (1,1:1); 2,3% aller bösartigen Krankheiten im Kindesalter sind Osteosarkome (39/Jahr; www.kinderkrebsregister.de).

Pathologie

Charakteristisches histologisches Merkmal ist die Bildung von unreifer Knochenmatrix oder Osteoid. Hauptsitz sind die Metaphysen der langen Röhrenknochen. Pathologisch-anatomisch werden die Osteosarkome nach der WHO-Klassifikation in verschiedene Subtypen unterscheiden. Überwiegend (80–90%) liegt ein konventionelles hochmalignes Osteosarkom vor, das chondroblastisch, osteoblastisch oder fibroblastisch differenziert sein kann. Daneben gibt es weitere hochmaligne, seltenere Formen (teleangiektatisches Osteosarkom, hochmaligenes Oberflächenosteosarkom) und noch seltener niedrig maligne Formen (parossale Osteosarkom). Osteosarkome metastasieren vorzugsweise in die Lunge, Skelettmetastasen kommen vor. Sog. „skip-lesions" sind Tumorzellnester proximal des Primärtumors ohne nachweisbare Verbindung im Markraum. Neben der histologischen Diagnose ist die Aufgabe der Pathologie die Beurteilung des Ansprechens nach vorausgegangener Chemotherapie. Zytogenetisch findet man bei klassischen Osteosarkomen komplexe aneuploide Karyotypen mit multiplen numerischen und strukturellen Chromosomenaberrationen. Diskutiert wird u. a. ein genetischer Mechanismus (Chromothripsis), bei dem es in einem einmaligen Ereignis zu einer Vielzahl von Translokationen kommt.

Osteosarkome können als Zweittumoren nach vorausgegangener maligner Erkrankung insbesondere nach Retinoblastomen auftreten.

Klinik

Leitsymptom der Erkrankung sind Schmerzen und Schwellung in der betroffenen Extremität oder Region. Manchmal wird der Schmerz auch eine „Etage" höher (z. B. Lage des Osteosarkoms kniegelenksnahe jedoch Schmerz im Hüftgelenk) wahrgenommen. Oft sind die Beschwerden auch so uncharakteristisch, dass viel Zeit (im Mittel 2 Monate) bis zur Diagnose vergeht. Allgemeinsymptome sind selten.

Diagnose

Die Diagnostik von Knochentumoren erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von pädiatrischen Onkologen, Radiologen, Chirurgen/Orthopäden und Pathologen. Alle Beteiligten müssen besondere Erfahrungen in der Diagnostik und Therapie von Knochentumoren im Kindes- und Jugendalter mitbringen.

Die Diagnostik erfordert neben der präzisen Dokumentation des Tumors und seiner Ausdehnung durch konventionelle Röntgenaufnahmen eine Abbildung des gesamten betroffenen Knochens durch ein MRT (Abb. 24.15). Eine Einschätzung des Ansprechens auf Chemotherapie ermöglicht ein Vergleich eines prächemotherapeutisch und präoperativ durchgeführten dynamischen MRT. Weiterhin ist eine szintigraphische Untersuchung des betroffenen Skelettabschnitts und des gesamten Skeletts erforderlich (3-Phasen-Technik). Unerlässlich ist eine CT-Untersuchung der des Thorax zum Ausschluss von Lungenmetastasen (Abb. 24.16). Zur Diagnosesicherung ist immer eine Biopsie unerlässlich, die als offene Inzisionsbiopsie von dem Chirurgen durchgeführt werden sollte, der auch die definitive operative Versorgung vornehmen wird. Eine Referenzbeurteilung der Histologie ist immer erforderlich.

Differenzialdiagnostisch wichtig sind das Ewing-Sarkom, andere maligne (Chondrosarkome, Fibrosarkome, Riesenzelltumoren, Non-Hodgkin-Lymphom, M. Hodgkin, Histiozytose) und benigne (Osteochondrom, Osteoblastom, aneurymatische Knochenzyste) Knochenläsionen. Sicher ausgeschlossen werden müssen auch eine fibröse Dysplasie, vermehrte Kallusbildung nach Trauma und eine Osteomyelitis.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation der UICC. Danach liegt ein T1-Tumor bei einer Ausdehnung ≤8 cm, ein T2-Tumor bei Tumoren >8 cm und ein T3-Tumor bei Skipmetastasen vor.

Therapie

Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Osteosarkomen ist eine multidisziplinäre Aufgabe und sollte immer in kontrollierten Studien erfolgen. Die Rolle der Chemotherapie zur Verhinderung einer manifesten Metastasierung ist bei hochmalignen Osteosarkomen gesichert. Auch bei optimaler chirurgischer Versorgung erleiden ohne Chemotherapie ca. 85% der Patienten eine Metastasierung v. a. in die Lunge. Gute Chemotherapieresultate wurden mit Kombinationen aus Methotrexat, Cisplatin, Ifosfamid und Adriamycin erzielt. Die Chemotherapie erfolgt teilweise präoperativ, um den tumorverkleinernden Effekt für die optimale lokale chirurgische Versorgung auszunutzen.

Ein gutes Ansprechen auf eine präoperative Chemotherapie liegt vor, wenn der Pathologe ein histopathologisches Ansprechen Grad 1 (kein vitaler Resttumor), Grad 2 (vitaler Resttumor <1%) oder Grad 3 (vitaler Resttumor <10%) findet. Ein schlechtes Ansprechen muss diagnostiziert werden, wenn der Pathologe zwischen 10 und 50% vitalen Resttumor (Grad 4), >50% (Grad 5) oder gar kein Ansprechen auf die Chemotherapie findet. Leider ist es bisher nicht gelungen, Patienten, die schlecht auf die initiale Therapie ansprechen durch eine Intensivierung der Therapie eine bessere Chance auf Rezidivfreiheit zu sichern.

Zur Heilung ist eine komplette Tumorentfernung im Gesunden erforderlich. Wenn immer möglich wird die Operation extremitätenerhaltend durchgeführt. Der Knochendefekt kann dabei mit einer Endoprothese überbrückt werden. Möglich sind auch rekonstruktive Verfahren mit Verwendung von eigenen Skelettmaterial oder auch sog. Umkehrplastiken bei kniegelenknahen Tumoren.

Prognose

Die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt nach 5 Jahren bei 65%.

Ewing-Sarkom

Definition

Die Gruppe der Ewing-Sarkome umfasst morphologisch ähnliche Typen, die als klassisches Ewing-Sarkom (ES), atypisches Ewing-Sarkom und maligner peripherer neuroektodermaler Tumor (MPNET) bezeichnet werden. Ihre Zusammenfassung wird gerechtfertigt durch den Nachweis einer einheitlichen molekulargenetischen Veränderung bei allen zugehörigen Tumoren.

Epidemiologie

Ewing-Sarkome sind die zweithäufigsten malignen Knochentumoren im Kindes- und Jugendalter; 2,1% aller bösartigen Erkranken sind Ewingsarkome (36/Jahr). Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 10. und 15. Lebensjahr. Es erkranken 3,0/1.000.000 <15 Jahren und 6/1.000.000 in der Bevölkerung mit männlicher Prädisposition (1,2:1).

Pathologie

Es handelt sich um einen Tumor, der sich, ähnlich wie andere hochmaligne Tumoren im Kindesalter, durch „kleine, runde blaue" Zellen auszeichnet. In der Abgrenzung zu anderen Tumoren ist es wesentlich, Glykoproteinen durch die PAS-Reaktion und ggf. neuronale Marker (NSE, S-100) nachzuweisen. Von großer Bedeutung sind zytogenetische Untersuchungen, mit deren Hilfe in 85% die Translokation t(11;22) (q24;q12) (betrifft die Gene EWSR1 und FLI1), und in 10% die Translokation t(11;22) (q22;q12) (betrifft die Gene EWSR1 und ERG) gefunden wird. Resultat ist ein Onkoprotein, das als aberranter Transkriptionsfaktor zur Gendysregulation beiträgt. Diese Untersuchungen sind nicht nur für die exakte Diagnose selbst, sondern auch für die Beurteilung des Verlaufs (Nachweis von minimaler Resterkrankung) hilfreich. Aufgabe des Pathologen ist es auch, das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Ein Anteil von ≤10% vitaler Tumorzellen nach Ende der präoperativen Therapie gilt als „good response", >10% gelten als „poor response".

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt analog zum Osteosarkom.

Klinik

Leitsymptome der Erkrankung sind der lokale Schmerz, gefolgt von Schwellung und Funktionsverlust. Die Anamnese kann lange sein, da v. a. Beckentumoren wegen geringerer Beschwerden erst spät zum Arzt führen.

Im Gegensatz zum Osteosarkom, das vorzugsweise in den Epiphysen langer Röhrenknochen auftritt, befällt das Ewing-Sarkom v. a. die Diaphysen der Röhrenknochen und die platten Knochen wie Becken, Wirbelkörper, Skapula und Rippen.

Diagnose

Abgegrenzt wird die lokoregionäre Erkrankung von der Erkrankung mit Metastasierung in Lungen und/oder Skelett, da eine solche Ausbreitung mit einer wesentlich schlechteren Prognose verbunden ist. Die bildgebenden Verfahren stehen naturgemäß im Mittelpunkt der Diagnostik (lokales Röntgen (Abb. 24.17), CT und MRT, Sonographie der Abdominalorgane, Szintigraphie des Skeletts, CT der Lunge). Ergänzend kann bei Verdacht auf Metastasierung in das Skelett ein PET-CT sinnvoll sein (Abb. 24.18). Ergänzt wird die Diagnostik durch Serumuntersuchungen (LDH, Ferritin, CRP, BSG). Die definitive Diagnosestellung ist nur durch Biopsie möglich. Ähnlich wie beim Osteosarkom sollte die Biopsie durch den Chirurgen vorgenommen werden, der die endgültige Operation vornimmt.

Differenzialdiagnostisch muss ein Osteosarkom ausgeschlossen werden, darüber hinaus entspricht die Differenzialdiagnose der des Osteosarkoms.

Cave

Bei jeder Osteomyelitis muss an ein Ewing-Sarkom gedacht werden. CRP-Anstieg und erhöhte BSG bieten differenzialdiagnostisch ebenso wenig Sicherheit wie ein Ansprechen auf eine antibiotische Therapie: beides kann ebenso beim Ewing-Sarkom auftreten.

Therapie

Die Behandlung besteht aus der systemischen und lokalen Therapie. Ohne Chemotherapie liegt trotz adäquater Behandlung des Primärtumors bei nichtmetastasierter Erkrankung das Langzeitüberleben unter 10%. Nach bioptischer Sicherung der Diagnose wird eine initiale Chemotherapie durchgeführt. Die lokale Therapie erfolgt durch Operation, durch Chemotherapie oder durch die Kombination beider Maßnahmen. Das Ewing-Sarkom ist im Gegensatz zum Osteosarkom strahlensensibel. Die Rolle der Hochdosistherapie und die optimale Behandlung von Patienten mit primärer Metastasierung ist Gegenstand von Studien.

Prognose

Mit den modernen Therapieprotokollen können 55–70% der Patienten mit lokoregionärer Erkrankung geheilt werden. Patienten mit primärer Fernmetastasierung haben mit 15–20% eine wesentlich schlechtere Prognose.

Keimzelltumoren

Grundlagen

Keimzelltumoren entwickeln sich aus pluripotenten Keimzellen, die in den Gonaden oder extragonadal zu benignen oder malignen Tumoren heranwachsen.

Epidemiologie

5,3/1.000.000 Kinder <15Jahren sind betroffen, das Verhältnis Mädchen zu Jungen beträgt 1:0,7. Im deutschen Kinderkrebsregister machen diese Tumoren 3,2% aus (57/Jahr). Der Altersgipfel liegt im 1. Lebensjahr, mit starker Abnahme bis zum Alter von 4 Jahren (www.kinderkrebsregister.de).

Pathologie

Die Aufgabe des Pathologen ist es, die Teratome, d. h. die nichtbösartigen Tumoren von den bösartigen Keimzelltumoren zu unterscheiden. Die histopathologische Diagnose beruht auf der WHO-Klassifikation, die im Kindes- und Kleinkindalter Teratome und Dottersacktumoren unterscheidet und im Adoleszenten- und Erwachsenenalter zwischen Teratomen, Seminomen (syn. Dysgerminom bei Auftreten im Ovar und Germinom beim Auftreten im ZNS) und malignen Nichtseminomen (syn. sezernierende Keimzelltumoren) differenziert. 30% der Keimzelltumoren enthalten mehr als eine Entität, wobei sich die Beurteilung immer nach dem Tumoranteil mit der höchsten Malignität richtet.

Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung gibt es verschiedene Klassifikationen. In Deutschland wird zur Einteilung von Hodentumoren für präpubertäre Patienten die Lugano-Klassifikation angewendet, für postpubertäre die UICC-Klassifikation. Ovarialtumoren werden entsprechen der internationalen FIGO-Klassifikation eingeordnet. Bei Steißbeinteratomen und allen anderen Lokalisationen kommt die internationale TNM-Klassifikation zum Einsatz.

Klinik

Die Symptomatik ist abhängig von der Lokalisation des Tumors. Testikuläre Tumoren fallen durch eine schmerzlose Schwellung auf. Ovarialtumoren können endokrin aktiv sein und dadurch in Erscheinung treten (Pubertas praecox). Bei fehlender endokriner Aktivität sind es meist unklare abdominelle Beschwerden oder erst die Zunahme des Bauchumfangs, die zur Diagnose führen. Thorakale Keimzelltumoren führen entsprechend ihrer Lage nicht selten zur Obstruktion der oberen Luftwege oder zu einer oberen Einflussstauung. Sakrokokzygeale Tumoren sind häufig schon vor der Geburt im Ultraschall sichtbar und werden manchmal so groß, dass sie ein Geburtshindernis darstellen. Intrakranielle KZT führen neben Zeichen der Raumforderung wie Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Parinaud-Syndrom, Hemiparese und Gangstörungen auch zu neuroendokrinologischen Störungen wie Diabetes insipidus oder Pubertas praecox.

Diagnose

Im Vordergrund der diagnostischen Maßnahmen stehen die bildgebende Darstellung (Sonographie und MRT) der jeweiligen Tumorregion (Abb. 24.19). Daneben haben der Nachweis der Tumormarker α-Fetoprotein (AFP) und β-HCG einen hohen Wert. Diese Marker können sowohl im Serum als auch im Liquor cerebrospinalis nachgewiesen werden. Zu beachten sind die physiologisch erhöhten AFP-Werte in den ersten beiden Lebensjahren. AFP ist erhöht beim Dottersacktumor und seltener beim potenziell malignen unreifen Teratom, β-HCG beim Chorionkarzinom und seltener beim malignen Seminom bzw. Germinom.

Die Diagnose kann bei typischer Tumorlokalisation (z. B. Pinealis, Hypophyse, kleines Becken, vorderes Mediastinum) durch adäquate Bildgebung bei erhöhten Tumormarkern eindeutig gestellt werden. Auf eine histologische prätherapeutische Sicherung kann in solchen Fällen verzichtet werden.

Therapie

Die Therapie ist abhängig von der Lokalisation und der Histologie. Prinzipiell sollte sie im Rahmen kontrollierter Therapiestudien erfolgen. Eine inkomplette Resektion verschlechtert die Prognose, daher sollte bei absehbarer inkompletter Operabilität nur eine Biopsie erfolgen. Eine präoperative Chemotherapie ist bei malignen Tumoren dann hilfreich, wenn der Tumor primär nicht komplett reseziert werden kann. Chemotherapeutika, die sich als nützlich erwiesen haben, sind v. a. Cisplatin, aber auch Etoposid, Ifosfamid, Vinblastin und Bleomycin. Sakrokokzygeale Tumoren werden immer mitsamt dem Steißbein entfernt, da sonst Rezidive auftreten können. Strahlenempfindlich sind Seminome (Dysgerminome und Germinome), sodass bei diesen Tumoren, v. a. bei intrakraniellem Sitz auch eine Radiotherapie eingesetzt wird.

Prognose

Die Prognose hängt vom Alter, der Lokalisation und dem Stadium ab. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren liegt für die Gesamtgruppe bei 85%. Hodentumoren haben die günstigste Prognose (99%), intrakranielle die ungünstigste (65%).

Retinoblastom

Grundlagen

Retinoblastome sind maligne Tumore der Retina, die gleich häufig sporadisch oder familiär auftreten.

Epidemiologie

2,2% aller bösartigen Erkrankungen im deutschen Kinderkrebsregister (38/Jahr) sind Retinoblastome, die Inzidenz beträgt 4,3 pro 1.000.000 Kinder <15 Jahre, wobei der Erkrankungsgipfel bei den Kindern unter 4 Jahren liegt. Jenseits dieses Alters ist ein Retinoblastom extrem selten (www.kinderkrebsrgister.de).

Pathologie

Auch das Retinoblastom gehört zu den Tumoren mit kleinen, runden blauen Zellen, die Pseudorosetten bilden können. Ursächlich spielt das auf Chromosom 13 gelegene RB-Gen eine zentrale Rolle. Liegt es mutiert in der Keimbahn vor, können entsprechend der „Two-Hit" Hypothese zur Entstehung maligner Tumoren durch ein zweites genetisches Ereignis familiäre und multifokale bzw. bilaterale Tumoren auftreten. Bei einer somatischen Mutation handelt es sich um einseitige, unifokale Tumoren.

Stadieneinteilung

Man unterscheidet 4 Tumorstadien. Stadium I und II sind intraokulär lokalisierte Stadien, III beschreibt die extraokuläre Ausdehnung und IV eine Erkrankung mit Fernmetastasierung.

Klinik

Oft nehmen Eltern einen hellen, weißlichen Fleck in der Pupille wahr. Eine Sehminderung wird angesichts des Auftretens im frühen Kindesalter oft nicht bemerkt. Protrusio bulbi und Schmerzen sind Zeichen für sehr fortgeschrittene Tumoren.

Diagnose

Klinische augenärztliche Untersuchung in Narkose, Sonographie und MRT-Untersuchungen ermöglichen die sichere Diagnosestellung. Eine präoperative Biopsie erfolgt in der Regel nicht.

Therapie

Neben der chirurgischen Therapie der Entfernung des erkrankten Auges bei einseitigen Retinoblastomen kommt die Strahlentherapie (Brachytherapie, Photonentherapie, Protonenbestrahlung) v. a. bei zwei betroffenen Augen zum Einsatz. Die Chemotherapie spielt eine Rolle bei ausgedehnteren Tumoren.

Prognose

Eine dauerhafte Heilung gelingt bei 80% der Kinder, in den lokalen Stadien I und II bei mehr als 90%.

Nachsorge

Kinder mit Retinoblastomen benötigen eine langfristige Nachsorge, da sie ein erhöhtes Risiko für sekundäre maligne Erkrankungen haben.

Hirntumoren

S. Rutkowski

¹³Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland

P.-G. Schlegel

¹⁴Kinderklinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland

Grundlagen

Die Heilungsrate von Kindern mit Hirntumoren ist insgesamt schlechter als die von Kindern mit Krebserkrankungen außerhalb des Zentralnervensystems. Das biologische Verhalten von Hirntumoren und damit die Prognose der Kinder hängen von folgenden Faktoren ab:

• histologischer Typ, Malignitätsgrad und biologische Eigenschaften,

• Lokalisation und Operabilität des Tumors,

• Alter des Patienten,

• Ausbreitung (Staging).

Eine Verbesserung der Prognose wird in multizentrischen Therapiestudien angestrebt und durch eine enge interdisziplinären Zusammenarbeit von:

• Neuroradiologen, Neuropathologen und Biologen,

• Pädiatrischen Onkologen, Neurochirurgen und Strahlentherapeuten,

• Neurologen, Endokrinologen,

• experimentellen Neuroonkologen.

Epidemiologie

Die Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) sind mit etwa 20% aller Krebserkrankungen im Kindesalter die größte Diagnosegruppe unter den soliden Tumoren.

Im Kindesalter werden alle Hirntumoren zu den Malignomen gerechnet, da auch histologisch benigne erscheinende Tumoren klinisch einen bösartigen Verlauf nehmen und zum Tod führen können, wenn sie aufgrund ihres infiltrativen Wachstums oder ihrer Lokalisation nicht operabel sind.

In der Bundesrepublik erkranken jährlich ca. 2,5 pro 100.000 Kinder neu an einem Hirntumor. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 6½ Jahren. Knaben erkranken 1,2-mal häufiger. 80% aller kindlichen Hirntumoren sind neuroepithelialen Ursprungs. ²/₃ der Tumoren sind infratentoriell lokalisiert und nur 3–4% aller ZNS-Tumoren entstehen im Rückenmark (Tab. 24.9).

Region	Lokalisation	Tumor
Infratentoriell	Kleinhirnwurm	Medulloblastom
	Hemisphäre	Astrozytom WHO I, Medulloblastom
	IV. Ventrikel, Kleinhirnbrückenwinkel	Ependymom
	Hirnstamm	Astrozytom WHO I–IV
Supratentoriell	Sehbahn	Astrozytom WHO°I
	Mittellinie - Sellaregion - Pinealisregion	Astrozytom Kraniopharyngeom, Keimzelltumor, Langerhans-Zell-Histiozytose Keimzelltumor, Pineoblastom
	Hemisphäre	Astrozytom, Gangliogliom, primitive neuroektodermale Tumoren
	Ventrikel	Ependymom, Plexustumor
Spinal		Astrozytom WHO I, II
		Gangliogliom
		Ependymom

Ätiologie

In den meisten Fällen entstehen Hirntumoren sporadisch, also ohne erkennbare Ursache. Das Risiko, an einem Hirntumor zu erkranken, wird durch die Schädelbestrahlung im Rahmen einer Leukämietherapie um ein Vielfaches gesteigert. Kinder von Eltern, die chemischen Kanzerogenen ausgesetzt waren, hatten häufiger Hirntumoren. Bei Affen konnten mit dem Polyomavirus SV40 Ependymome und Plexustumoren induziert werden. Die genetische Basis von Hirntumoren ist bei Erberkrankungen teilweise aufgeklärt (Tab. 24.10).

Erberkrankung	Chromosom	Gen	Hirntumor	Andere Tumoren
Neurofibromatose 1	17	NF-1	Astrozytom, WHO I häufig: Sehbahn/Hirnstamm	Neurofibrom, UBO's Phäochromozytom
Li-Fraumeni-Syndrom, familiäres Krebssyndrom	17	TP53	Astrozytom, meist hohe Malignität, Plexus-choroideus-Tumoren, Medulloblastom	Familiär: Mammakarzinom, Sarkom usw.
Tuberöse Sklerose	9	TSC1	Riesenzell-Astrozytom	Angiofibrom, Hamartom
	16	TSC2		Rhabdomyosarkom (Herz)
Turcot-Syndrom	5	APC	Medulloblastom, Glioblastom	Kolorektaler Polyp, Kolonkarzinom
Gorlin-Syndrom	9	PTHC	Medulloblastom (extensiv-noduläres Medulloblastom)	Basalzellkarzinom
Familiäres Retinoblastom	13	RB1	PNET, multilokulär	Beidseitiges Retinoblastom
Von-Hippel-Lindau-Erkrankung	3	VHL	Hämangioblastom des Kleinhirns	Retinale AV-Malformation, Phäochromozytom

Histopathologie

Bei der Beurteilung von Hirntumoren werden die Richtlinien der WHO-Klassifikation und Graduierung von Tumoren des Nervensystems zugrunde gelegt. Die Klassifikation erfolgt nach dem überwiegend vorliegenden Zelltyp. Die Tumoren werden entsprechend des Ausmaßes der Anaplasie in 4 Malignitätsgrade eingeordnet. Die Malignitätsgrade korrelieren häufig mit dem biologischen Verhalten und der Prognose. Morphologisch benigne Tumoren werden als WHO I eingestuft (Tab. 24.11).

Histologie	WHO-Grad	Häufigkeit (ca.)	Typische neuroradiologische Erkennungsmerkmale
Astrozytom		50%
- Pilozytisch	I	60%	Häufig Tumorzysten mit solidem Tumor der deutlich Gadolinium (Gd)anreichert
- Fibrillär	II	25%	T1: hypointens, T2: hyperintens, keine Gd-Anreicherung
- Anaplastisch	III	10%	Diffuse Gd-Anreicherung, variabel; peritumorales Ödem
- Glioblastom	IV	5%	Z. T. ringförmige Gd-Anreicherung, ausgeprägtes Ödem, Nekrosen
Medulloblastom	IV	20%	Vom Kleinhirnwurm ausgehender solider infratentorieller Mittellinientumor mit variabler Gd-Anreicherung; Hydrozephalus
Sonstige PNET	IV	3%	T1: hypointens, T2: variabel; ca. 1⁄3 Meningeose, solide Metastasen
Ependymom	II	10%	T1: hypointens, T2: hyperintens
- Anaplastisch	III		Häufig Gd-Anreicherung, inhomogen; Zysten und Verkalkungen
- Myxopapillär	I		Myxopapillär: Cauda equina
Kraniopharyngeom	I	8%	Röntgen-Schädel: Ausweitung der Sella, häufig Verkalkungen (CT!); MRT: Zyste(n) mit solidem Tumoranteil der Gd anreichert
Keimzelltumoren	–	3%	Solider Tumor mit deutlicher Gd-Anreicherung, suprasellär oder in der Pinealisregion
Gangliogliom	I	2%	Häufig Verkalkungen, T2: hyperintens; in 50% Gd-Anreicherung
- DNT	I		Kortikale Dysplasie
Plexuspapillom	I	1%	Kräftige noduläre Gd-Anreicherung
- Plexuskarzinom	III, IV		Häufig Verkalkungen, Beziehung zum Plexus

Das benigne pilozytische Astrozytom, der häufigste Hirntumor im Kindesalter, ist meist ein gut abgegrenzter und sehr langsam wachsender Tumor. Das fibrilläre Astrozytom ist ein langsam wachsender, diffus infiltrierender aber nicht destruierender Tumor. Der Übergang in ein Astrozytom hoher Malignität ist bei Kindern selten. Das anaplastische Astrozytom verhält sich immer maligne und kann in ein Glioblastom übergehen, das auch de novo entsteht.

Embryonale Tumoren entstehen wahrscheinlich aus einer gemeinsamen Progenitorzelle des ZNS. Sie bestehen aus wenig differenzierten neuroepithelialen Zellen (Abb. 24.20) und ähneln sich in Morphologie und Biologie sehr. Am häufigsten ist das meist vom Kleinhirn ausgehende Medulloblastom. Die früher gebräuchliche Bezeichnung ZNS-PNET ist inzwischen weitgehend obsolet, da die Mehrzahl dieser Tumoren mittels molekularbiologischer Charakterisierung genauer charakterisiert und bezeichnet werden (z. B. sog. ETMR, ependymale Tumoren mit mehrschichtigen Rosetten).

Das Ependymom entsteht überwiegend im Bereich der ependymalen Auskleidung der Ventrikel. Ependymome von niedriger Malignität sind differenziert und regulär aufgebaut. Beim anaplastischen Ependymom ist die ependymale Architektur weitgehend aufgehoben und der Proliferationsindex höher.

Das Kraniopharyngeom ist ein gutartiger epithelialer Tumor der Sellaregion. Es entsteht aus Resten der Rathke-Tasche, dem Vorläufer des Hypophysenvorderlappens, und ist im eigentlichen Sinne als eine dysontogenetische Fehlbildung anzusehen. Meist liegt der adamantinöse Typ vor.

Das Gangliogliom besteht aus reifen Ganglienzellen und einer neoplastischen astrozytären Komponente. In die Gruppe der (gemischt)neuronalen Tumoren gehört auch der dysembryoplastische neuroepitheliale Tumor (DNT) des Kortex.

Die Keimzelltumoren gleichen histopathologisch und biologisch weitgehend den Tumoren außerhalb des ZNS.

Molekulargenetik

Die Identifikation von aktivierten Onkogenen oder inaktivierten Tumorsuppressorgenen ist wichtig für ein besseres Verständnis der unterschiedlichen Biologie der verschiedenen Hirntumoren:

• Ein onkogenes BRAF-Fusionsgen und das NF-1-Gen bzw. sein Proteinprodukt Neurofibromin haben Einfluss auf die Genese pilozytischer Astrozytome.

• Eine Mutation des TP53-Tumorsuppressorgens spielt vermutlich eine Rolle in der Kaskade der malignen Transformation eines Astrozytoms von niedriger zu hoher Malignität.

Beim Medulloblastom werden nach klinischen, epidemiologischen, histologischen und biologischen Kriterien und Prognose 4 Gruppen unterschieden:

• β-Catenin-positive WNT-Medulloblastome,

• „sonic-hedgehoc"-aktivierte, meist desmoplastische Medulloblastome,

• häufig metastasierte oder mit einem Isochrom 17q ausgestattete Medulloblastome mit myc-Amplifikation (Gruppe-3-Medulloblastome) oder z. B. mit CDK6-Amplifikation (Gruppe-4-Medulloblastome).

Klinik

Die Diagnose wird bei ²/₃ der Kinder um mehr als 4 Wochen, bei gutartigen Tumoren z. T. um Jahre verzögert gestellt, da die häufigsten Symptome nicht rechtzeitig als Leitsymptome eines Hirntumors erkannt werden (Tab. 24.12). Nicht selten fehlen im Kindesalter die klassischen Hirndruckzeichen.

Erhöhter Hirndruck (durch Tumor, Ödem, Hydrozephalus)	(Nüchtern)erbrechen, Kopfschmerzen, Wesensveränderungen, Abduzensparese, Stauungspapillen, Sonnenuntergangsphänomen, pathologisches Kopfwachstum
Kleinhirntumor	Gangunsicherheit, skandierende Sprache, Ataxie, Nystagmus, Intentionstremor
Hirnstammtumor/-infiltration	Horizontale Blicklähmung, Hirnnervenparesen, spastische Paresen
Kleinhirnbrückenwinkeltumor/-ausbreitung	Fazialisparese, Hörstörung, Kopfschiefhaltung
Großhirnhemisphärentumor	Zerebrale Krampfanfälle (komplexe Partialanfälle), Paresen, Plegien, Sensibilitätsstörungen
Suprasellärer Tumor	Visusminderung, Gesichtsfeldeinschränkung
Tumor der Hypophysen- und Hypothalamusregion	Minderwuchs, Diabetes insipidus, gestörte Pubertätsentwicklung, Essstörungen
Zwischenhirntumoren/-infiltration	Dienzephales Syndrom: Erbrechen und Kachexie bei euphorisch wirkendem Kleinkind
Pinealis-/Mittelhirntumor	Parinaud-Syndrom mit vertikaler Blicklähmung
Rückenmarktumoren/-metastasen	Rückenschmerzen, Skoliose, Querschnittsymptome, Pyramidenbahnzeichen, aber auch schlaffe Paresen

Diagnostik

Früherkennung

Bei unspezifischen aber anhaltenden Beschwerden wie Kopfschmerzen, Erbrechen oder Wesensveränderungen muss eine ausführliche neurologische Untersuchung erfolgen. Finden sich weitere Zeichen des Hirndrucks oder fokal-neurologische Befunde ist eine MRT indiziert. Dies gilt auch für Kinder mit einem ersten zerebralen Krampfanfall (ausgenommen „Fieberkrampf") oder mit neuroendokrinologischen Störungen.

Bildgebende Verfahren

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist in der Lage, den Tumor, das peritumorale Ödem und umgebendes Hirngewebe anatomisch exakt darzustellen. Die Computertomographie (CT) ist häufig schneller verfügbar, nicht gleichwertig, jedoch hilfreich beim Nachweis von Verkalkungen oder knöchernen Veränderungen. Im Säuglingsalter kann zusätzlich auch die Schädelsonographie durch die noch offene Fontanelle hilfreich sein.

Basisdiagnostik bei Hirntumoren

• Präoperativ

  • Anamnese

  • Neurologische Untersuchung einschließlich Fundusspiegelung

  • Kraniale MRT vor und nach Gadoliniumgabe (oder CT ± KM)

  • Spinale MRT ± KM (bei Verdacht auf metastasierenden Tumor)

  • Tumormarker (bei Mittellinientumoren)

• Postoperativ

  • Neurologische Untersuchung

  • Kraniale MRT vor und nach Gadoliniumgabe (oder CT ± KM)

• Bei malignen Tumoren WHO III und IV oder „spinaler Symptomatik" (Metastasensuche)

  • Spinale MRT nach Gadoliniumgabe

  • Liquorzytologie (lumbal gewonnener Liquor)

Die postoperative MRT oder CT wird zur Beurteilung der Operationsradikalität innerhalb der ersten 48 h bis spätestens 72 h durchgeführt.

Cave

Keine Liquorpunktion bei erhöhtem Hirndruck!

Tumormarker

Bei Keimzelltumoren sind α-Fetoprotein und β-HCG wichtige Tumormarker. Ihre Bestimmung ist immer bei Tumoren im suprasellären Bereich oder der Pinealisregion indiziert. Bei suprasellären Tumoren muss auch an ein Prolaktinom gedacht und Prolaktin bestimmt werden.

Ergänzende Untersuchungen

Bei gezielten Fragestellungen werden präoperativ und häufig im Verlauf eingesetzt:

• Audiometrie,

• Visus- und Gesichtsfeldprüfung,

• EEG und die Ableitung evozierter Potenziale,

• neuroendokrinologische Diagnostik,

• neuropsychologische Testung.

Verlaufsdiagnostik

Nach Abschluss der Therapie sind engmaschige klinisch-neurologische Untersuchungen notwendig. Dabei ist die Aufdeckung von Spätfolgen besonders wichtig für eine individuelle Rehabilitation.

Das Ziel regelmäßiger bildgebender Kontrolluntersuchungen ist die frühzeitige Entdeckung eines noch asymptomatischen Tumorrezidivs, das rechtzeitig behandelt, eine bessere Prognose haben könnte. Die Untersuchungsfrequenz richtet sich nach der Biologie der Tumoren. Bei vollständig resezierten benignen Gliomen sind MRT-Untersuchungen v. a. in den ersten Jahren sinnvoll, dagegen sollten sie bei Kindern mit hochmalignen Tumoren engmaschiger, zunächst 3- bis 6-monatlich, durchgeführt werden.

Therapie, Prognose

Nahezu die Hälfte der kindlichen Hirntumoren sind von hoher Malignität. Sie wachsen invasiv, teilweise auch kontinuierlich entlang der Meningen und metastasieren in unterschiedlicher Häufigkeit über die Liquorwege. Hier kann die alleinige Resektion nie kurativ sein. Erst nach Einführung der postoperativen Strahlentherapie wurden Heilungen erzielt. Die Wirksamkeit einer zusätzlichen Chemotherapie wurde in Therapiestudien bestätigt. Die Heilungsraten stiegen bei Kindern mit hochmalignen Hirntumoren für einige Entitäten durch Verbesserungen der 3 gängigen Therapiemodalitäten deutlich an. Für jeden einzelnen Patienten sollte das Prozedere initial und bei Bedarf im Verlauf in interdisziplinären Fallkonferenzen festgelegt werden. Für alle relevanten Hirntumorentitäten stehen die Studienzentralen im Behandlungsnetzwerk HIT mit Studienprotokollen, Therapie- und Nachsorgeempfehlungen und konsiliarischer Beratung zur Verfügung (www.kinderkrebsinfo.de).

Operation

Die Aufgaben der Operation bestehen in der Gewinnung von Material für die histologische Beurteilung sowie tumorbiologische Untersuchungen und in der möglichst weitgehenden Resektion des Tumors. Dabei hat die Verbesserung der perioperativen Intensivpflege zu einer drastischen Senkung der Operationsmortalität geführt.

Eine onkologisch radikale Operation, d. h. eine „Resektion im Gesunden" ist bei Hirntumoren nicht möglich, da gesundes Hirngewebe nicht reseziert werden darf. Ziel der Operation ist die operationsmikroskopisch vollständige Resektion.

Diese ist so definiert, dass am Ende der Operation mit dem Operationsmikroskop kein Resttumor mehr nachweisbar ist. Obwohl das Ausmaß der Resektion für die Prognose vieler Hirntumoren wichtig ist (Tab. 24.13), dürfen bleibende Schäden nicht in Kauf genommen werden. Moderne Operationstechniken wie die Mikroneurochirurgie und bei speziellen Indikationen auch der Gebrauch des Cavitron-Ultraschallaspirators (CUSA) oder des Lasers ermöglichen vollständige Resektionen auf schonende Weise.

Histologie	Resektion operationsmikroskopisch vollständig	Resektion unvollständig (inoperabel)
Benigne Tumoren	Heilungsrate >90%: pilozytisches Astrozytom, Gangliogliom, DNT, Plexuspapillom Überlebensrate >90%: Kraniopharyngeom	Überlebensrate 60–70%: Optikus-Chiasma-Hypothalamus-Gliom
Maligne Tumoren	Überlebensrate 60–70%: Medulloblastom, Ependymom	Überlebensrate 10–15%: Gliome hoher Malignität Überlebensrate <5%: Ponsgliom, diffus intrinsisch

Tumoren von niedriger Malignität

Kinder mit niedriggradigen Hirntumoren können durch eine vollständige Resektion in hohem Maße geheilt werden. Bei 20% der Kinder mit einem Grad-I- oder –II-Kleinhirnastrozytom, der häufigsten Entität, gelingt nur eine Teilresektion. Dennoch zeigt ¹/₃ der Resttumoren kein weiteres Wachstum. Bei Tumoren wie z. B. dem fibrillären Astrozytom lag nach einer vollständigen Resektion die rückfallfreie Überlebensrate über 5 Jahre bei 80%.

Mindestens die Hälfte der Kinder mit einer tumorinduzierten Epilepsie ist nach der vollständigen Resektion eines benignen Astrozytoms, Ganglioglioms und DNTs der Großhirnhemisphären ohne Antikonvulsiva anfallsfrei.

Bei spinalen Tumoren ist eine frühzeitige Diagnose und Operation vor Auftreten irreversibler Schäden von großer Bedeutung. Eine vollständige Resektion gelingt bei Gliomen von WHO I und II in 50–80% auch bei intramedullärer Lokalisation. Trotz weitgehender Schonung des gesunden Rückenmarks können postoperativ zusätzliche Defizite auftreten.

Beim Kraniopharyngeom wird primär eine komplette Resektion angestrebt, die bei ¾ der Kinder möglich ist. Perioperativ ist eine endokrinologische Betreuung mit strenger Flüssigkeitsbilanzierung und Gaben von Hydrokortison sowie bei Bedarf Vasopressin notwendig. Bei einem Rezidiv sollte nochmals eine Resektion versucht werden.

Tumoren von hoher Malignität

Da die meisten Kinder mit einem Hirntumor von hoher Malignität durch die lokale Raumforderung mit Druck z. B. auf den Hirnstamm und den allgemeinen Hirndruck vital bedroht sind, ist die primäre Tumorresektion zunächst von lebensrettender Bedeutung.

Durch eine operationsmikroskopisch vollständige Resektion (Abb. 24.21) kann die Überlebensrate bei den meisten hochmalignen Tumoren verdoppelt werden. Dennoch verbietet häufig die topographische Beziehung zu wichtigen Hirnnerven, Kerngebieten und Leitungsbahnen ein aggressives chirurgisches Vorgehen, um schwere neurologische Defizite zu vermeiden.

Die präoperative Gabe von Dexamethason (4-mal 2–3 mg/m²/Tag) kompensiert den gesteigerten Hirndruck meistens so weit, dass selbst bei Kindern mit einem Medulloblastom eine externe Liquordrainage nicht immer erforderlich ist. Nach der Öffnung der Liquorpassage durch die Resektion des Tumors ist die Implantation eines bleibenden Liquorshunts wegen eines Hydrozephalus nur bei ca. 20% der Kinder notwendig.

Nach der Resektion von Kleinhirntumoren wird häufig in unterschiedlicher Ausprägung das „Posterior-fossa-Syndrom" beobachtet. Im Vordergrund steht ein zerebellärer Mutismus, seltener sind Dysarthrie, progrediente Kleinhirnsymptome oder Hemiparese. Die spontane Rückbildung erfolgt bei milder Ausprägung meist innerhalb von 4–8 Wochen.

Strahlentherapie

Das Ziel moderner Bestrahlungstechniken ist die Verbesserung der Überlebensraten durch effiziente lokale Tumorkontrolle bei gleichzeitiger Verminderung akuter Nebenwirkungen und Spätfolgen durch maximale Schonung des reifenden Gehirngewebes und benachbarter Risikostrukturen wie der Augenlinse.

Die präzise Erfassung des Zielvolumens wird erreicht durch eine exakte Lokalisation mithilfe der MRT/CT, des Operationsberichts und durch eine computergestützte Bestrahlungsplanung.

Wichtig ist das exakte Positionieren mit Immobilisationssystemen, die von Kindern toleriert werden, und ein psychologisches Betreuungskonzept, das die Kinder auf die Bestrahlung vorbereitet und ihnen die Angst vor dem Alleinsein im Bestrahlungsraum nimmt. Die Bestrahlung wird oft als perkutane Photonen-Megavolt-Therapie an einem Linearbeschleuniger durchgeführt. In geeigneten Fällen wird zur Schonung von Normalgewebe zunehmend eine Protonenbestrahlung eingesetzt. In besonderen Fällen können die interstitielle Brachytherapie, eine hyperfraktionierte Strahlenbehandlung, oder stereotaktische Bestrahlungstechniken zum Einsatz kommen.

Bei der kraniospinalen Bestrahlung des gesamten Liquorraums, d. h. von Gehirn und Rückenmark unter Einschluss der Meningen wird zunächst die „Neuroachse" mit 36 Gy bestrahlt. Anschließend folgt die lokale Tumoraufsättigung mit 20 Gy, die beim Medulloblastom meist die hintere Schädelgrube einschließt. Sie ist bei Kindern mit einem PNET, aber auch Germinom wegen der Gefahr einer okkulten ZNS-Metastasierung notwendig.

Mit modernen Operations- und Bestrahlungstechniken wurden beim Medulloblastom Überlebensraten von über 60% erreicht. Die Heilungsrate von reinen Germinomen lag bei über 90% nach alleiniger Strahlentherapie, wobei die Neuroachse nur noch mit 24 Gy belastet wurde.

Nach Bestrahlung des gesamten Gehirns wird häufig, jedoch immer nur vorübergehend ein Somnolenzsyndrom mit Kopfschmerzen, Apathie, Erbrechen und Anorexie beobachtet.

Bei einer ausgeprägten Manifestation des Somnolenzsyndroms sind niedrige Dosen von Dexamethason hilfreich.

Eine externe Lokalbestrahlung erfolgt grundsätzlich bei allen Gliomen von hoher Malignität. Bei benignen Tumoren und Gliomen niedriger Malignität ergibt sich die Indikation aus dem individuellen natürlichen Verlauf. Die Bestrahlung konzentriert sich auf das Tumorbett einschließlich eines 2 cm breiten Sicherheitssaums zur Erfassung mikroskopischer Tumorausläufer.

Die Heilungsraten von Kindern mit einem anaplastischen Astrozytom oder Glioblastom lagen unter 20% nach alleiniger postoperativer Strahlentherapie. Bei den diffus intrinsischen Ponsgliomen (Abb. 24.22), die 80% aller Hirnstammtumoren ausmachen, konnte durch die Strahlentherapie die Überlebenszeit von 1–2 Monaten um ein halbes Jahr verlängert werden. Bei der Mehrzahl der Kinder trat eine Besserung der neurologischen Beschwerden ein, die vorübergehend zu einer verbesserten Lebensqualität führte.

Der besondere Fall

Anamnese: Seit 4 Wochen Kopfschmerzen und Erbrechen, Schwindelgefühl und Gangunsicherheit; seit 3 Wochen Doppelbilder, Ungeschicklichkeit beider Hände; seit 1 Woche verwaschene Sprache, Schluckstörung und Wesensveränderung mit Weinerlichkeit.

Befund: 14 Jahre altes Mädchen mit Visusminderung, Abduzensparese, Nystagmus, Dysphagie, Dysarthrie, Ataxie und gesteigertem PSR und ASR.

MRT: Den Pons diffus auftreibender Tumor mit Ausbreitung in Richtung Mittelhirn und Medulla sowie exophytisch nach ventral mit Umwachsen der A. basilaris (Abb. 24.22); Tumor in der T1-Sequenz hypointens, keine Gadoliniumanreicherung und in T2 deutlich hyperintens.

Therapie: Sofort bei Aufnahme Dexamethason 8 mg, dann 4 mg alle 6 h; 2 Tage später synchroner Beginn der Bestrahlung mit 60 Gy und Chemotherapie.

Verlauf: Besserung der Symptome und Befunde schon unter Dexamethason und deutlich im Verlauf der Bestrahlung. Sechs Wochen nach Bestrahlung bis auf die Abduzensparese keine Krankheitszeichen; das Kind geht wieder in die Schule und treibt Sport; nahezu vollständige Normalisierung des MRT-Befunds; 9 Monate nach Diagnosestellung plötzlich wieder Kopfschmerzen, Erbrechen, Gangunsicherheit, Fazialisschwäche rechts und verwaschene Sprache; im MRT wieder deutliche Auftreibung des Pons mit diffuser Gadoliniumanreicherung; 3 Wochen später ist Laufen und Schlucken kaum mehr möglich; parenterale Ernährung und Medikation mit Dexamethason und Morphin; zunehmende Bewusstseinstrübung; eine Woche später zentrales Atemversagen.

Beurteilung: Die Diagnose „diffus intrinsisches Ponsgliom" konnte aufgrund der kurzen Anamnese mit Hirndruckzeichen, Gangstörung und Hirnnervenausfällen, des Alters und des typischen MRT-Befunds sicher gestellt werden. Daher wurde auf eine Biopsie verzichtet. Im Anschluss an die Therapie konnte das Mädchen wieder ein normales Leben führen, was bei 2⁄3 der Kinder erreicht werden kann. Dann trat dennoch typischerweise plötzlich eine Tumorprogression auf, die unter zunehmender Eintrübung des Bewusstseins rasch zum Exitus letalis führte.

Ependymome, die infratentoriell im IV. Ventrikel mit Ausbreitung in den Kleinhirnbrückenwinkel wachsen, können häufig nur unvollständig reseziert werden und erfordern grundsätzlich eine Lokalbestrahlung. Die Lokalrezidivrate ist auch nach einer vollständigen Resektion so hoch, dass in der Regel eine lokale Nachbestrahlung durchgeführt wird.

Bei älteren Kindern mit Gliomen von niedriger Malignität wird zur Vermeidung von Rezidiven nach einer unvollständigen Resektion bei Tumorprogression eine lokale Bestrahlung mit 45–55 Gy angeschlossen. Dadurch wurde die Rezidivrate deutlich vermindert. Der natürliche Verlauf der häufig inoperablen Optikus-Chiasma-Hypothalamus-Gliome zeigt eine besondere Variabilität. Insbesondere bei Kindern mit einer NF-1 wurden außer einem mehrere Jahre andauernden Stillstand des Tumors sogar spontane Rückbildungen beobachtet. Bei ²/₃ dieser Tumoren kommt es jedoch innerhalb von 10 Jahren zur Progression. Mit einer Bestrahlung konnte bei nahezu 90% der Kinder ein drohender Visusverlust aufgehalten werden (Abb. 24.23).

Beim Kraniopharyngeom kann nach einer Teilresektion durch die lokale Nachbestrahlung mit 50 Gy die Rezidivrate wahrscheinlich gesenkt werden.

Chemotherapie

Ein spezifisches Problem der zytostatischen Chemotherapie von malignen Hirntumoren ist die Blut-Hirn-Schranke. Sie ist gerade in der Infiltrationszone zum gesunden Gehirn hin, wo die höchste Proliferationsaktivität herrscht, intakt. In der Hauptmasse des Tumors ist jedoch die Blut-Tumor-Schranke unterbrochen, sodass dorthin auch hydrophile und großmolekulare Zytostatika in wirksamen Konzentrationen gelangen. Dies erklärt, weshalb maligne Hirntumoren auf die verschiedensten Zytostatika einen Response, d. h. eine Tumor- bzw. Metastasenrückbildung um mehr als die Hälfte zeigten. Das Medulloblastom ist mit Responseraten von 60–70% ein chemotherapiesensibler Hirntumor.

Medulloblastom

Die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie wurde bereits Ende der 1970er-Jahre in 2 randomisierten Studien bestätigt. Von der Chemotherapie profitierten am meisten Kinder mit einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium und einem niedrigen Erkrankungsalter (Tab. 24.14).

Aufgaben der Chemotherapie	Zielgruppe
Verbesserung der Heilungschancen	Patienten mit hohem Tumorstadium oder mit Resttumor >1,5 cm2 oder mit Metastasen
Verbesserung der Lebensqualität durch Reduktion der Strahlendosis auf Gehirn und Rückenmark	Patienten ohne Resttumor und ohne Metastasen; insbesondere jüngere Kinder
Alternative zur Bestrahlung	Kinder mit einem Alter <4 Jahren
Prophylaxe einer Metastasierung in Knochenmark, Skelett, Lunge	Alle Patienten

Die adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin, CCNU und Vincristin kann derzeit als Standardtherapie des Medulloblastoms angesehen werden.

Mit dieser Dreifachkombination wurde in Philadelphia eine rückfallfreie Überlebensrate von 85% nach 5 Jahren und von 72% nach 9 Jahren erzielt.

Bei ¼ der Kinder können Metastasen initial im Liquor (M1-Stadium) und bei ¹/₃ der Kinder mit der MRT supratentoriell (M2-Stadium) oder spinal (M3-Stadium) nachgewiesen werden (Tab. 24.15). Zur Verbesserung ihrer schlechten Prognose ist eine Intensivierung der Strahlentherapie (hyperfraktioniert, akzeleriert) und der Chemotherapie (z. B. Hochdosistherapie) erforderlich.

	Tumorgröße und Ausdehnung
T1	Durchmesser <3 cm und begrenzt auf Kleinhirnwurm, Dach des IV. Ventrikels oder Kleinhirnhemisphäre
T2	Durchmesser ≥3 cm, dringt in Nachbarstruktur ein oder füllt den IV. Ventrikel teilweise aus
T3	a) Dringt in 2 Nachbarstrukturen ein oder füllt den IV. Ventrikel vollständig aus
	b) Zusätzlich Infiltration von Hirnstamm/Boden des IV. Ventrikels
T4	Ausdehnung bis in Mittelhirn/III. Ventrikel oder bis zum oberen Halsmark
M0	Kein Anhalt für Metastasen
M1	Mikroskopischer Tumorzellnachweis im Liquor
M2	Makroskopische Metastasen im zerebellaren/zerebralen Subarachnoidalraum oder in den supratentoriellen Ventrikeln
M3	Makroskopische Metastasen im spinalen Subarachnoidalraum
M4	Metastasen außerhalb des Zentralnervensystems

In den ersten 3 Lebensjahren werden 20% der Medulloblastome des Kindes- und Jugendalters diagnostiziert. Bei diesen Kindern verhält sich das Medulloblastom teilweise aggressiver als bei Jugendlichen oder Erwachsenen. Sie hatten früher eine sehr schlechte Prognose und besonders häufig unter Spätfolgen zu leiden, die vom Tumor und der Strahlentherapie verursacht wurden. Daher wurden Konzepte zur Verzögerung oder Vermeidung der Strahlentherapie entwickelt, mit denen insbesondere für Kinder mit desmoplastischen oder extensiv nodulären Medulloblastomen auch ohne Bestrahlung deutlich verbesserte Überlebensraten erreicht wurden.

Der besondere Fall

Anamnese: Seit 4 Wochen Kopfschiefhaltung und leichtes Schielen; unsicheres Laufen und mehrfach hingefallen obwohl zuvor schon frei gelaufen; seit 2 Wochen (Nüchtern)erbrechen und Wesensveränderung mit ungewohntem Jähzorn.

Befund: 20 Monate altes, weibliches Kleinkind mit Abduzensschwäche rechts, Nystagmus, Ataxie mit Fallneigung, symmetrische Dysdiadochokinese und Stauungspapillen von 2 dpt.

MRT: Vom Kleinhirnwurm ausgehender Tumor, der deutlich Gadolinium anreichert und den IV. Ventrikel ausfüllt (Abb. 24.21); Hydrocephalus internus occlusus; keine ZNS-Metastasen.

Therapie: Sofort bei Aufnahme Dexamethason 4 mg, dann 2 mg alle 6 h; am nächsten Tag vollständige Tumorresektion, bestätigt durch das CT am 1. postoperativen Tag; 15 Monate Chemotherapie mit Procarbazin (8 Blöcke zu je 14 Tagen), hochdosiertes Methotrexat (24 Infusionen) und Vincristin (30 Injektionen).

Verlauf: Nach Abschluss der Chemotherapie anhaltend komplette Erstremission; bis auf geringe Koordinationsstörungen und diskrete Abduzensparese keine neurologischen Auffälligkeiten; geht jetzt mit 9½ Jahren in die 3. Klasse mit guten Leistungen; betreibt Schwimmsport.

Beurteilung: Heilung eines Kleinkinds mit Medulloblastom durch die vollständige Resektion und Chemotherapie; Verzicht auf die Strahlentherapie wegen kompletter Remission und zur Vermeidung neurokognitiver und neuroendokriner Spätfolgen; normale körperliche und geistige Entwicklung ohne gravierende neurologische Residuen nach frühzeitiger Diagnose eines Tumors, der noch keine schweren Schäden verursacht hatte.

Ependymom

In einer konsekutiven Studie am Royal Marsden Hospital lag die 10-Jahres-Überlebensrate nach adjuvanter Chemotherapie mit CCNU und Vincristin mit 54% signifikant höher als mit 34% nach alleiniger Bestrahlung. Mit einer intensiven Chemotherapie nach einer hyperfraktionierten Bestrahlung konnte sogar eine Überlebensrate von ca. 70% nach 5 Jahren erzielt werden. Daher werden Kinder mit anaplastischen Ependymomen häufig analog den Medulloblastomen auch chemotherapeutisch behandelt.

Gliome von hoher Malignität

Mit CCNU und Vincristin nach der postoperativen Bestrahlung konnte die 5-Jahre-rückfallfreie Überlebensrate von Kindern mit einem anaplastischen Astrozytom oder Glioblastom mehr als verdoppelt werden. In der Folgestudie wurden mit kombinierter postoperativer Strahlen- und Chemotherapie 5-Jahre-rückfallfreie Überlebensraten von 28% beim anaplastischen Astrozytom, 16% beim Glioblastom und 64% bei anderen malignen Gliomen wie z. B. dem anaplastischen Oligodendrogliom erzielt. Derzeit besteht die Hoffnung, dass mit postoperativer Bestrahlung und verbesserter Chemotherapie oder mit experimentellen Therapieansätzen eine Verbesserung der Prognose erreicht werden kann. Die infauste Prognose von Kindern mit diffus intrinsisch wachsenden Ponsgliomen konnte durch eine zusätzliche Chemotherapie bislang nicht verbessert werden.

Benigne und niedrigmaligne Gliome

Bei Kindern mit einem Gliom WHO I oder II, das nicht vollständig reseziert werden konnte, gelten folgende Gründe als Indikationen für eine postoperative Nachbehandlung (Abb. 24.23):

• Tumorprogression im CT/MRT von mehr als 25%,

• progressive neurologische Erkrankungen, wie z. B. Hirnnervenparesen, Hemiparesen oder erhöhter Hirndruck,

• schwerwiegende neurologische Erkrankungen, wie z. B. das dienzephale Syndrom oder eine Verschlechterung von Visus oder Gesichtsfeld.

Entgegen der vorherrschenden Meinung, dass Zytostatika bei gutartigen Tumoren nicht wirken, konnten durch eine milde Chemotherapie mit Vincristin und Carboplatin bei jüngeren Kindern mit Optikus-Chiasma-Hypothalamus-Gliomen vergleichbare Effekte wie nach lokaler Strahlentherapie erzielt werden.

Bei 50% der Kinder wurde eine Tumorverkleinerung und bei 80% eine Besserung der Beschwerden beobachtet. So gelang es bei Kindern unter 5 Jahren, den Zeitpunkt der Strahlentherapie in einen höheren Altersbereich hinauszuschieben und die Störungen der kognitiven und neuroendokrinen Funktionen zu vermindern.

Nicht germinomatöse Keimzelltumoren

Bei Kindern mit malignen und markersezernierenden Tumoren (AFP, β-HCG) können mit einer kompletten Resektion, Bestrahlung und auf Platinderivaten basierenden Chemotherapie Überlebensraten von 80% erreicht werden.

Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

Die Hochdosischemotherapie (HDCH) mit autologer Stammzelltransplantation (ASZT) ist eine neue Strategie, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und höhere Konzentrationen von Zytostatika in Hirntumoren zu erreichen. Daher wird ihr Einsatz insbesondere in der Erstbehandlung von Medulloblastomen bei Säuglingen und Kleinkindern mit ungünstigem histologischem Subtyp (klassisches oder großzellig-anaplastisches Medulloblastom) oder mit Metastasen erprobt. Evaluiert wurde eine HDCT bei Kindern mit Medulloblastomrezidiv, deren Tumor ein gutes Ansprechen auf konventionelle Chemotherapie zeigte und Kinder, die durch Resektion, Bestrahlung oder konventionelle Chemotherapie vor der HDCH bereits weitgehend tumorfrei waren.

Spätfolgen

Kinder mit Hirntumoren haben häufig unter Spätfolgen zu leiden. Außer dem Tumor wirkt sich auch die Therapie nachteilig auf das Gehirn aus, insbesondere bei Kindern bis zum 6. Lebensjahr. Nach einer Bestrahlung des Gehirns und Rückenmarks waren vaskuläre Läsionen und Störungen der Myelinisierung Hauptursachen für die Spätfolgen. Außer der Bestrahlung spielen auch die Operation, perioperative Komplikationen und die Chemotherapie eine Rolle.

Folgen der Bestrahlung und einer Chemotherapie mit Methotrexat, die in der MRT sichtbar werden, betreffen in erster Linie die weiße Substanz der Marklager. Seltener, aber im Einzelfall gravierend ist die Leukenzephalopathie (LEP), ein progredienter Untergang weißer Hirnsubstanz, der im MRT typische Veränderungen aufweist. Das klinische Korrelat der LEP reicht von asymptomatischen Befunden über leichte Funktionsstörungen bis zu Demenz und tödlichem Ausgang.

Neurologische Ausfallserscheinungen, wie z. B. eine Hemiparese können nach Zerstörung entsprechender Hirnabschnitte permanent bestehen. Kinder mit Kleinhirntumoren leiden häufig unter Koordinationsstörungen, ataktischen Gangstörungen, Artikulationsstörungen und nicht selten einer Abduzensparese. Eine Optikusatrophie führt zu einer bleibenden Sehschwäche bis hin zur Erblindung.

Neuropsychologische Störungen treten meist nach einer Bestrahlung des gesamten Gehirns auf. Häufig sind eine Beeinträchtigung des Konzentrationsvermögens, des Kurzzeitgedächtnis, der visuellen Wahrnehmung und des Lernvermögens.

Die geistige Entwicklungsverzögerung, die zu einer deutlichen Erniedrigung des Intelligenzquotienten führt, ist umso ausgeprägter, je jünger die Kinder bei der Diagnose und Bestrahlung sind.

Neuroendokrinologische Funktionsstörungen werden überwiegend von Tumoren im Bereich der Hypophysen-Hypothalamus-Achse sowie durch ihre radikale Operation oder Bestrahlung verursacht. Die häufigste Endokrinopathie nach Bestrahlung ist der durch einen Mangel an Wachstumshormon bedingte Minderwuchs. Durch eine kraniospinale Bestrahlung kann sowohl eine primäre als auch eine sekundäre Unterfunktion der Schilddrüse hervorgerufen werden. Störungen der Pubertätsentwicklung sind nach Schädelbestrahlung bekannt. Eine Einschränkung der Fertilität ist v. a. bei Bestrahlung und nach Therapie mit Alkylanzien zu erwarten.

Sekundärmalignome treten mit ca. 3% nur selten auf. Zweittumoren, wie z. B. Meningeome, Glioblastome, aber auch Schilddrüsenkarzinome, entstehen meist im Bereich des Strahlenfelds mit einer Latenz von 5–40 Jahren. Myeloische Leukämien wurden nach der Anwendung von Alkylanzien, wie z. B. Mustargen beobachtet.

Rehabilitation

Durch die Spätfolgen wird die Lebensqualität der geheilten Kinder beeinträchtigt. Eine konsequente Rehabilitation hat daher einen hohen Stellenwert in der Nachsorge:

• Krankengymnastische Übungsbehandlung, Ergotherapie, Logopädie und orthopädische Hilfen sind wichtig für eine bessere Kompensation neurologischer Ausfallserscheinungen.

• Zur Förderung einer regulären Entwicklung ist die Substitution von Hormonen, wie z. B. von Wachstums- (HGH) und Schilddrüsenhormon (L-Thyroxin) oder von Vasopressin (DDAVP) bei nachgewiesenen Defiziten notwendig. Die HGH-Substitution kann etwa 2 Jahre nach Ende der Tumortherapie beginnen.

• Die Förderung der schulischen Leistungsfähigkeit auf der Basis einer differenzierten neuropsychologischen Testung, eine an den Defiziten orientierte Berufsberatung sowie

• im Einzelfall eine gezielte Psychotherapie sind für das spätere Leben der Kinder von großer Bedeutung.

Stammzelltherapie

P.-G. Schlegel

Kinderklinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland

Grundlagen

Stammzelltransplantation (SZT)

SZT ist ein Therapieverfahren, bei dem nach erfolgtem Auslöschen des eigenen Knochenmarks (Abschn. 24.5.2, Konditionierung) eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt wird mit der Absicht, die Hämatopoese des Empfängers aus diesen transplantierten Zellen regenerieren zu lassen.

Arten der Transplantation

In Abhängigkeit vom Spender, von der Herkunft der Stammzellen sowie der Aufbereitung des Transplantats (engl. graft) können STZ wie folgt unterteilt werden:

• Einteilung aufgrund des Spenders: autolog – allogen

  • Entstammt das Transplantat einem Familien- oder Fremdspender, spricht man von allogener Transplantation. Werden hingegen die eigenen Stammzellen des Empfängers zu einem früheren Zeitpunkt gewonnen, eingefroren und in der Folge an den Empfänger zurückgegeben, so handelt es sich dabei um eine autologe Transplantation.

• Einteilung aufgrund der Herkunft: Knochenmarkstammzellen – periphere Blutstammzellen – Nabelschnurblutstammzellen

  • Stammzellen können aus dem Knochenmark, aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut gewonnen werden. Zur Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut ist die Vorbehandlung des Spenders über einen Zeitraum von 5–6 Tagen mit G-CSF erforderlich, um die Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut zu „mobilisieren".

• Einteilung aufgrund der Aufbereitung: Unmanipuliert – aufgereinigt

  • Jedes Stammzellpräparat beinhaltet neben den eigentlichen hämatopoetischen Stammzellen eine Vielzahl weiterer Zellen. Meist wird das gesamte Präparat in toto eingesetzt (unmanipuliertes Stammzellpräparat). In bestimmten Situationen muss jedoch die eigentliche Stammzellfraktion durch spezielle Techniken selektioniert werden, sodass lediglich diese „hochaufgereinigte" Fraktion transplantiert werden kann. Als Marker für die Aufreinigung hämatopoetischer Stammzellen dient das Oberflächenantigen CD34 (Abschn. 24.5.6).

HLA-Merkmale bei allogener Stammzelltransplantation

Wird ein allogenes Transplantat eines Geschwister- oder Fremdspenders eingesetzt, sollte dabei ein Spender gewählt werden, dessen HLA-Merkmale HLA-A, B, C_w, DRB1 und DQB1 (mit jeweils 2 Allelen) mit denen des Empfängers übereinstimmen. Spender und Empfänger sind somit im Hinblick auf vorgenannte Loci HLA-identisch. Dies ist von großer Bedeutung, um das Risiko einer Transplantat-gegen-Empfänger-Erkrankung (Abschn. 24.5.4, GvHD) möglichst gering zu halten.

Bei Fehlen eines HLA-identischen Spenders, kann in bestimmten Situationen auf ein Elternteil als Stammzellspender zurückgegriffen werden. In diesem Fall darf jedoch – wegen der Gefahr einer massiven GvHD – lediglich die hochaufgereinigte Stammzellfraktion transplantiert werden. Das HLA-Muster eines Elternspenders stimmt meist lediglich zur Hälfte mit dem des Kindes überein („haploidentisch").

Phasen einer Transplantation

Der zeitliche Verlauf einer Transplantation gliedert sich in 3 Phasen (Abb. 24.24):

• Konditionierung,

• Transplantation,

• Aplasie.

Konditionierung

Die Phase der Konditionierungsbehandlung dauert in der Regel 4–7 Tage und umfasst die sequenzielle Gabe verschiedener Chemotherapeutika mit oder ohne fraktionierte Ganzkörperbestrahlung (TBI, „total body irradiation"). Ziele dieser intensiven Behandlung sind zum einen die Zerstörung residualer Tumor-/Leukämiezellen, zum anderen die Ausschaltung der körpereigenen Immunabwehr des Empfängers, sodass neues Knochenmark nicht mehr abgestoßen werden kann. Chemotherapeutika beinhalten vornehmlich Substanzen der Gruppe der Alkylanzien. Der Einsatz fraktionierter Ganzkörperbestrahlung im Kindesalter wird wegen ihrer negativen Auswirkungen auf Wachstum, endokrine Organe, Fertilität und wegen der späten Induktion von Zweittumoren im Kindesalter (≥4 Jahren) nur bei Hochrisikopatienten eingesetzt. Bei Fremdspendertransplantationen und bei haploidentischen Transplantationen wird zur Konditionierung Antilymphozytenglobulin (ATG) als zusätzliche Prophylaxe gegen eine mögliche Abstoßungsreaktion eingesetzt.

Transplantation

Die Transplantation selbst beinhaltet die i.v.-Infusion entweder des gesamten Knochenmarks oder der aufgereinigten Stammzellfraktion über einen zentralvenösen Katheter. Die infundierten Spenderstammzellen finden über eine Kaskade bestimmter Adhäsions- und Homing-Rezeptoren den Weg in den nun „leeren" Knochenmarkraum, siedeln sich im Stroma des Knochenmarkraumes an und beginnen – vermittelt durch Signale des lokalen Stroma – sich zu teilen und zu differenzieren (Abb. 24.24).

Aplasie

Gefolgt werden die beiden vorangegangenen Zeitabschnitte durch die Phase der Aplasie. In dieser Phase teilen sich die infundierten Stammzellen in Tochterstammzellen und in Progenitorzellen, die sich sowohl in die verschiedenen Blut bildenden Linien aufteilen als auch zu antigenpräsentierenden Zellen differenzieren. Insgesamt ist ein Zeitraum von ca. 12–14 Tagen (autologe SZT) bzw. 14–21 Tagen (allogene SZT) nötig, bis eine Leukozytenzahl >1.000/µl bzw. eine Granulozytenzahl >500/µl im peripheren Blut erreicht wird.

Während der Aplasiephase kommen die toxischen Nebenwirkungen der Konditionierungstherapie zeitverzögert zur Ausprägung. Diese können beinhalten:

• Mukositis (Entzündung der Schleimhäute des Magen-Darm-Trakts mit schmerzhaften Ulzerationen, Durchfällen, Elektrolytstörungen, Blutungsneigung),

• kompletter Ausfall der Hämatopoese (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie),

• passagere Niereninsuffizienz (Ausscheidungsstörung, Ödembildung, Hypertonus),

• Verlust der Immunabwehr, bedingt durch Neutropenie und durch Zerstörung der intakten Haut-Schleimhaut-Barriere (bakterielle Sepsis, virale Infektionen, invasive Aspergillose),

• toxische Beeinträchtigung der Funktion weiterer Organe (Leber, Lunge, Herz u. a.).

Während der Phase der Aplasie ist eine intensivmedizinische Betreuung in speziell belüfteten Einzelzimmern mit Schleuse erforderlich. Insgesamt erstreckt sich die stationäre Betreuung transplantierter Kinder über einen Zeitraum von 4–6 Wochen.

Cave

Leukozytenarme Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate müssen zur Vermeidung einer transfusionsassoziierten GvHD bestrahlt (2.500 cGy) werden. Knochenmark und Stammzellen hingegen dürfen nie bestrahlt werden!

Nachsorge

Nach dem Anwachsen des neuen Knochenmarks wird eine längerfristige ambulante Betreuung erforderlich, die sich über einen Zeitraum von 100 Tagen bei autolog transplantierten Kindern und von 6 Monaten bei allogen transplantierten Patienten erstreckt. Während der ersten 30–90 Tage benötigen einige Kinder noch Thrombozytensubstitutionen. In dem Zeitraum bis zu 12 Monaten erfolgt die allmähliche Rückkehr der immunologischen Funktionen von T- und B-Zellen, die sich in einer besseren Infektabwehr widerspiegelt. Die Neuformung des Immunsystems nach Transplantation erfolgt dabei mit einer bestimmten zeitlichen Abfolge: NK-Zellen (natürliche Killerzellen, CD56+) rekonstituieren dabei als erste immunologische Effektorzellen in den ersten 3–4 Wochen nach SZT. Nach Zunahme dieser Zellen folgt ein allmähliches Ansteigen des T- und B-Zellpools, wobei noch bis zu 12 Monate nach Transplantation ein inverses CD4-CD8-Verhältnis und eine reduzierte T-Zellfunktion beobachtet werden können. Während dieses Zeitraums drohen 2 Gefahren, die im Zentrum jeder Nachbetreuung stehen:

• systemische Infektionen (bakteriell, viral, fungal) mit fulminantem Verlauf,

• Rezidiv der Grunderkrankung.

Aus diesen Gründen wird in den meisten Transplantationszentren eine engmaschige molekularbiologische Überwachung während des ersten Jahres nach Transplantation durchgeführt, um Patienten mit einem drohenden Rezidiv frühzeitig zu erkennen und einer Therapie (Abschn. 24.5.4 und Abschn. 24.5.5) zuzuführen.

Diese molekularbiologische Überwachung erfolgt mittels:

• Chimärismus-Analyse: Mit dieser Technik kann der prozentuale Anteil von Spender- zu Empfängerzellen im peripheren Blut in engmaschigen Abständen (zunächst wöchentlich, später monatlich) kontrolliert werden. Spender- und Empfängerzellen unterscheiden sich dabei in der Länge sog. Minisatellitenregionen (engl. VNTR, „variable number of tandem repeats"). Ein zunehmender gemischter Chimärismus identifiziert Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko.

• Analyse der minimalen Resterkrankung: Mit dieser Technik kann die spezifische Restlast residualer Leukämiezellen (z. B. bcr-abl-positiver CML-Blasten, Nachweis des spezifischen klonalen Rearrangements der variablen (V), diversen (D), joining (J) und konstanten (k) Regionen des leukämischen Klons) in der Regel im Knochenmark erfasst werden. Die Restlast (MRD, „minimal residual disease") sollte im Verlauf der ersten Monate nach SZT durch die Graft-versus-leukemia-Reaktion (Abschn. 24.5.4) verschwinden.

Indikationen im Kindesalter

Die Indikationen zur Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation umfassen eine Reihe maligner und nichtmaligner Systemerkrankungen im Kindesalter (Tab. 24.16).

Grunderkrankungen		Allogen		Autolog
		Sib/UDa	ADb
Maligne Erkrankungen
Erkrankungen des Knochenmarks	ALL CR1 Hochrisiko ALL CR2 ALL >CR2 AML Nonresponder AML CR1 Hochrisikoc AML CR2 MDS CML CP, AP	● ● ● ● ● ● ● (●)	● ● ● – ● ●
Solide Tumoren	Neuroblastom Rhabdomyosarkom Ewing-Sarkom	(●) (●) (●)		● (●) ●
ZNS-Tumoren	Medulloblastom PNETe			●d ●d
Nichtmaligne Erkrankungen
Syndrome mit Knochenmarkinsuffizienz	SAAf Blackfan-Diamond Fanconi-Anämie	● ● ●	● ● ●
Hämoblobinopathien	β-Thalassaemia major Sichelzellerkrankung (SS)	● ●
Immundefekte	SCIDg Wiskott-Aldrich-Syndrom	● ●	● ●
Selektive Autoimmunerkrankungen	Multiple Sklerose Juvenile rheumatoide Arthritis			●d ●d

^a „sibling donor" (HLA-identischer Geschwisterspender), „unrelated donor" (HLA-identischer Fremdspender); ^b „alternative donor" (Fremdspender oder HLA-nichtidentischer Familienspender); ^c bei Vorliegen bestimmter Mutationen; ^d zurzeit in Behandlungsprotokollen spezialisierter Zentren; ^e primitiver neuroektodermaler Tumor; ^f schwere aplastische Anämie; ^g schwerer kombinierter Immundefekt

Hämatopoetische und lymphatische Malignome

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Kinder mit ALL haben mit modernen Behandlungsprotokollen eine Heilungschance von über 80% und sind deshalb primär keine Kandidaten für eine SZT. Hingegen fallen Kinder mit schlechtem Ansprechen auf die Therapie sowie Kinder mit dem Vorliegen spezieller Translokationen (t[9; 22][q43; q11] mit Rearrangement der bcr- und abl-Gene; t[4;11] [q21; q23] mit Entstehung des AF4-MLL-Fusionsgens) oder persistierendem Knochenmarkbefall in den Hochrisikoarm der ALL-Behandlung und werden aufgrund ihrer schlechteren Prognose bereits in erster kompletter Remission (CR1) transplantiert.

ALL-Rezidiv

Die Mehrzahl der Studien, die den Einsatz von Chemotherapie bei Kindern mit ALL-Rezidiv untersuchen, ergibt eine rezidivfreie Überlebensrate von 25–40%. Im Gegensatz dazu resultiert die allogene SZT bei ALL-CR2 in Überlebensraten von 40–65%. Ein signifikanter Unterschied zugunsten der allogenen SZT wurde dabei v. a. bei frühen Rezidiven (<6 Monate nach Ende der Dauertherapie) gefunden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Derzeit können ca. 60% aller Kinder mit einer AML in den gegenwärtigen intensiven Behandlungsstrategien dauerhaft geheilt werden. Von einer allogenen STZ profitieren Kinder mit einer primär refraktären oder einer sekundären AML sowie bei De-novo-AML mit bestimmten Risikokonstellationen.

Chronisch myeloische Leukämie (CML)

Kinder mit CML werden nur dann transplantiert, wenn sie auf die Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor nicht ansprechen.

Andere

Beim M. Hodgkin ist die Prognose im Kindesalter generell sehr gut, sodass die autologe SZT lediglich für die sehr seltenen Rezidive eingesetzt wird. Für rezidivierende Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) wird die allogene SZT empfohlen. Hingegen ist bei Kindern mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder chronisch myelomonozytärer Leukämie die Aussicht auf Heilung durch konventionelle Chemotherapie derart gering, dass der allogenen Transplantation (Geschwister- oder Fremdspender) der Vorzug gegeben werden sollte.

Solide Tumoren

Hochdosistherapiekonzept: Durch die anschließende Reinfusion eingefrorener autologer Stammzellen (als Rescue) kann die Chemotherapiedosis bei der Behandlung solider Tumoren um ein Vielfaches gegenüber konventioneller Chemotherapie gesteigert werden.

Dieser Hochdosistherapieeffekt verbesserte die 4-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von Kindern mit Neuroblastom (Stadium IV, >1 Jahr) von 19% im Chemotherapieerhaltungsarm auf 49% nach autologer SZT. Kinder mit Stadium IV und Kinder, deren Tumor die Amplifikation des N-myc-Gens aufweist, profitieren besonders.

Kinder mit regional begrenztem Ewing-Sarkom haben mit Chemotherapie eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von bis zu 70% und sind keine Kandidaten für eine autologe SZT. Eine Untergruppe von Kindern mit Knochen- oder Knochenmarkmetastasen bei Diagnose verfügen über eine wesentlich schlechtere Prognose und sollten einer Hochdosistherapie zugeführt werden.

Junge Kinder mit primärer Metastasierung eines Medulloblastoms bei Diagnosestellung profitieren von der Hochdosistherapie. Primitive neuroektodermale Tumoren (PNET), die histologisch dem Medulloblastom ähneln, sind Tumoren mit supratentorieller Lokalisation. Obgleich primär chemotherapiesensibel, weisen diese Tumoren nach einem Rezidiv meist einen letalen Verlauf auf. Nach neuesten Untersuchungen können möglicherweise junge Kinder durch die Tandemhochdosischemotherapie eine Remission erfahren.

Nichtmaligne Erkrankungen

Für eine Reihe pädiatrischer Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz („bone marrow failure syndromes"), Hämoglobinopathien und Immundefekten stellt die allogene STZ z. Z. die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit dar. Sie wird in spezialisierten Behandlungszentren durchgeführt.

Frühe Komplikationen

Abstoßungsreaktion

Grundlagen

In seltenen Fällen kann das neue Knochenmark von wenigen überlebenden immunologischen Effektorzellen des Empfängers als fremd erkannt werden und abgestoßen werden, sodass entweder primär kein Anwachsen der neuen Stammzellen erfolgt oder nach vorübergehendem Anwachsen der neuen Zellen eine Abstoßung im zeitlichen Intervall eintritt. Verantwortlich für beide Prozesse sind sowohl T-Lymphozyten als auch NK-Zellen des Empfängers. Diese Komplikation ist relativ selten (3–5%). Häufiger wird sie bei polytransfundierten HLA-sensibilisierten Patienten beobachtet (Patienten mit schwerer aplastischer Anämie oder β-Thalassaemia major).

Klinik

Bei primärem Nichtangehen persistiert die Phase der Aplasie. Bei sekundärer Abstoßung kommt es zum vorübergehenden Ansteigen der Granulozyten, gefolgt von einem erneuten Absinken der Leukozytenzahlen mehrere Tage nach zunächst erfolgreicher hämatopoetischer Regeneration. Begleitet wird diese Episode oft von einer vorübergehenden relativen Lymphozytose und Fieber.

Therapie

Immunologische Rekonditionierung und erneute Transplantation.

Prognose

Erfolgsquote ca. 70%

Rezidiv

Das leukämische Rezidiv ist die häufigste Todesursache nach zunächst erfolgreicher STZ.

Grundlagen

Das Rezidiv leitet sich von wenigen leukämischen Blasten mit extensiver Teilungs- und Proliferationskapazität ab, die die vorausgehende Konditionierung durch Chemotherapeutika und/oder TBI überlebt haben. Für die immunologische Überwachung residualer Blasten nach Transplantation ist der Gehalt an immunologischen Effektorzellen von großer Bedeutung. So weisen Transplantationen mit klassischer T-Zelldepletion eine höhere Rate an Rezidiven auf.

Klinik

Häufig kündigt ein Abfall der Thrombozytenzahl ein drohendes hämatologisches Rezidiv an. Im Knochenmark finden sich dabei >5% Blasten, meist verbunden mit dem Ausschwemmen unreifer Vorstufen in das periphere Blut.

Therapie

Verschiedene Therapieansätze kommen in unterschiedlichen Situationen zum Einsatz:

• Absetzen der Immunsuppression: Eine immunsuppressive Therapie ist während der ersten 100–150 Tage nach allogener nicht T-zelldepletierter STZ erforderlich, um eine Graft-versus-host-Erkrankung (Abschn. 24.5.4) möglichst zu vermeiden. In frühen Stadien eines Rezidivs kann – in einzelnen Fällen – durch Absetzen der Immunsuppression eine Remission erzielt werden. Die Gefahr der Induktion einer überschießenden akuten GvHD ist relativ hoch.

• Chemotherapie: Durch Chemotherapie wird versucht, eine erneute Remission zu erreichen. Je später das Rezidiv nach Transplantation auftritt, desto günstiger ist dabei dieser Versuch. Patienten mit einem Rezidiv innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation können nur äußerst selten in eine erneute Remission gebracht werden.

• Zweittransplantation: Eine Zweittransplantation stellt den therapieintensivsten Versuch dar, die rekurrierende Grunderkrankung zu eliminieren. Der Erfolg hängt wesentlich vom Zeitintervall zur Ersttransplantation ab sowie von Stadium und Aggressivität der Leukämie und vom Allgemeinzustand des Patienten.

• Spenderlymphozyten („donor lymphocyte infusion", DLI): Durch frühzeitige Gabe von Spenderlymphozyten kann ein Rezidiv günstig beeinflusst werden. Dies trifft v. a. auf Patienten mit CML zu. In neueren Studien, die pädiatrische Patienten mit akuten Leukämien (AML, ALL) prospektiv verfolgen, kann auch bei dieser Patientengruppe ein drohendes Rezidiv, das molekularbiologisch erkannt wird, abgewandt werden.

Prognose

Die Prognose ist ernst und wesentlich abhängig vom Zeitintervall zur vorausgegangenen Transplantation.

Infektionen während der Phase der Aplasie

Grundlagen

Bei allogenen Stammzellempfängern kann die Transplantationsperiode im Hinblick auf Infektionen in 2 Abschnitte unterteilt werden. Während der Phase der Aplasie (1. Phase) finden sich gehäuft bakterielle Infektionen, ausgelöst durch Neutropenie und durch Zerstörung wichtiger Haut- und Schleimhautbarrieren. Es handelt sich dabei sowohl um gramnegative als auch grampositive Erreger.

Klinik

Bakterielle Infektionen

Bei Fieber ohne gesicherten Fokus muss bei neutropenischen Patienten von einer bakteriellen Infektion ausgegangen werden. Weitere Hinweise sind eine Verschlechterung des klinischen Allgemeinzustandes, Blutdruckabfall und Ausscheidungsstörung, laborchemisch ein Ansteigen unspezifischer Entzündungsparameter (C-reaktives Protein).

Cave

Bei bis zu 70% aller Patienten kann in der Blutkultur kein Keimnachweis erbracht werden.

Fungale Infektionen

Therapieresistentes Fieber für 3–5 Tage trotz adäquat durchgeführter antibiotischer Therapie erfordert weitere diagnostische Maßnahmen zum Nachweis einer fungalen oder viralen Infektion. Der Nachweis einer fungalen Infektion ist meist schwierig und basiert auf klinischen Parametern (therapierefraktäres Fieber, Verschlechterung des Allgemeinzustands) und laborchemischen Parametern (therapierefraktäres CRP, positiver Nachweis von Candida-Ag oder Aspergillus-Ag im Serum und einer positiven Aspergillus-PCR im Serum oder dem direkten Nachweis in der Bronchiallavage). In der Bildgebung finden sich Aspergillusherde typischerweise im CT von Thorax (noduläre Fleckschatten, in bis zu ¹/₃ der Fälle mit Kavitation) oder Nasennebenhöhlen.

Therapie

Bakterielle Infektionen

Die Therapie bakterieller Infektionen erfolgt als empirische Kombinationstherapie, die sowohl gramnegative als auch grampositive Erreger einschließen sollte.

Fungale Infektionen

Bei dringendem klinischem Verdacht oder bei gesichertem Nachweis erfolgt die Therapie mittels liposomalem Amphotericin B oder Voriconazol.

Infektionen während der Phase der Immunrekonstitution

Grundlagen

Nach erfolgtem Anwachsen des neuen Knochenmarks (engl. „engraftment") beginnt infektiologisch die 2. Phase (Phase der Immunrekonstitution). Bis zum Ende des ersten Jahres nach Transplantation sind T- und B-Zellfunktionen transplantierter Kinder noch deutlich erniedrigt, was wesentlich zu einer erhöhten Infektionsrate beiträgt. In dieser Phase finden sich gehäuft virale Infektionen. Als Erreger kommen dabei v. a. CMV (zumeist endogene Reaktivierung bei seropositivem Stammzellspender und/oder Empfänger), HSV, VZV, HHV 6 und Adenovirus in Betracht.

Klinik

Eine endogene CMV-Virusreaktivierung kann zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung führen. Das klinische Bild umfasst Fieber, evtl. ein flüchtiges Exanthem mit unspezifischer Pneumonie. Der diagnostische Nachweis erfolgt durch den Nachweis des CMV-Virus im Blut und/oder Urin. Der PCR-Nachweis ermöglicht eine frühzeitige Therapie, bevor es zum vollen klinischen Erscheinungsbild kommt.

Therapie

Ganciclovir, Foscarnet; ggf. Cidofovir.

Graft-versus-host-Erkrankung (GvHD)

Grundlagen

Reife T-Lymphozyten im Transplantat erkennen neben Antigenstrukturen residualer maligner Zellen auch Antigenstrukturen gesunder Gewebe des Empfängers als „fremd". Durch den Kontakt mit den Antigenen des Transplantatempfängers werden diese T-Zellen aktiviert, proliferieren und führen über multiple primäre und sekundäre Mechanismen zum immunologischen Angriff auf gesundes Gewebe, der sog. Graft-versus-host-Erkrankung (syn. Transplantat-gegen-Empfänger-Erkrankung).

Klinik

Die akute GvHD stellt eine der wichtigsten Komplikationen nach allogener Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation dar, deren Häufigkeit trotz immunsuppressiver Therapie und trotz HLA-Identität in verschiedenen Studien zwischen 27 und 83% liegt und deren Letalität bis zu 50% betragen kann.

Die GvHD tritt klinisch in 2 unterschiedlichen Manifestationsformen auf:

• Die akute GvHD stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung dar, die die Zielorgane Haut, Intestinum und Leber betrifft und während der ersten 100 Tage nach SZT auftritt.

• Die chronische GvHD tritt gewöhnlich nach den ersten 100 Tagen auf und beschreibt ein autoimmunartiges Krankheitsbild mit sklerodermieartigen Hautveränderungen, Atrophie und chronischer Entzündungen der Mukosa v. a. im Bereich der Schleimhäute und der Konjunktiven.

Akute GvHD

Sie tritt innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation auf.

• Haut: Erythem der Haut (mit Prädilektionsstellen an Fußsohlen und Handtellern und Ausbreitung über den gesamten Körper; Abb. 24.25), evtl. mit Blasenbildung und Epidermolyse.

  

  

• Gastrointestinaltrakt: Ausgeprägte blutig-schleimige Durchfälle mit Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten, Gerinnungsstörungen, sekundärer Anämie bis hin zu irreparabler Zerstörung der gesamten Mukosa und damit letalem Ausgang.

• Leber: Anstieg des direkten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase, Synthesestörungen mit Abfall von Serumalbumin und Gerinnungsparametern.

Chronische GvHD

Die cGvHD tritt nach den ersten 100 Tagen nach Transplantation auf. Sie kann sich aus einer akuten Form heraus entwickeln, kann jedoch auch als eigenständiges Krankheitsbild auftreten. Die chronische Form betrifft v. a. Haut und Schleimhäute mit chronischer Entzündung, Induration und Sklerosierung, begleitet von Episoden sekundärer Infektion [viral (HSV) und bakteriell]. Der Verlauf ist variabel und kann sich über Monate und Jahre erstrecken.

Prophylaxe

Die Wahl der optimalen GvHD-Prophylaxe ist in zahlreichen Studien intensiv untersucht worden und wird bislang von verschiedenen Zentren unterschiedlich gehandhabt. Agenzien, die in der Prävention z. Z. eingesetzt werden, sind Ciclosporin A, FK506, Prednison, Methotrexat und Mycophenolat Mofetil.

Die Inzidenz der akuten GvHD bei HLA-identischen Geschwisterspendern beträgt bei der Mehrzahl dieser pharmakologischen Regime 10–40%. Entscheidender Nachteil aller dieser Kombinationen ist ihr generalisierter Effekt der Immunsuppression, der zu einer erhöhten Rate an lebensbedrohlichen Infektionen nach allogener Transplantation führt und möglicherweise auch die immunologische Erkennung und Überwachung residualer Leukämiezellen durch das Transplantat negativ beeinflusst.

Therapie

Tritt trotz GvHD-Prophylaxe eine akute GvHD auf, so umfasst die Therapie – je nach Schweregrad der Erkrankung – die Gabe von Decortin in steigender Dosierung (2–5 mg/kgKG/Tag) sowie ggf. die Verabreichung eines Antikörpers, der gegen T-Zellen, gegen TNF-α oder gegen den IL-6-Rezeptor gerichtet ist. Neue Ansätze wie z. B. immunmodulatorisch wirkende mesenchymale Stromazellen (MSC) oder die extrakorporale Photopherese werden derzeit getestet.

Prognose

Sie ist abhängig vom Ausprägungsgrad und vom Ansprechen auf Decortin. Die Mortalität steroidresistenter Verläufe beträgt bis zu 80%.

Veno-occlusive disease (VOD)

Grundlagen

Ausgelöst wird die Erkrankung durch einen Endothelzellschaden der terminalen hepatischen Venolen. Dieser Schaden entsteht entweder als direkte Folge der zytotoxischen Medikamente während der Konditionierungsphase oder sekundär vermittelt durch Zytokinfreisetzung. In der Folge kommt es zur (nichtthrombotischen) Obliteration schmaler hepatischer Venolen und zur Zerstörung der umgebenden zentrolobulären Hepatozyten (Zone 3 des Leberazinus). Die Erkrankung kann fortschreiten bis zum Multiorganversagen.

Klinik

Beginn der Erkrankung während der ersten 4 Wochen nach Transplantation. Charakteristische Symptome sind:

• Ikterus,

• schmerzhafte Lebervergrößerung,

• Gewichtszunahme (durch Flüssigkeitsretention),

• Aszites.

Differenzialdiagnostisch müssen eine GvHD zum einen, virale Erkrankungen zum anderen und ein CSA-induzierter Bilirubinanstieg erwogen werden. Dopplersonographisch ist eine Flussreduktion, ein Pendelfluss oder Umkehrfluss in der V. portae beweisend für das Vorliegen einer VOD.

Die prophylaktische Gabe von Low-dose-Heparin (100 E/kgKG/Tag) als Dauerinfusion vermag die Rate an VOD signifikant zu senken.

Therapie

• Defibrotide,

• rekombinanter Tissue Plasminogen Activator (r-tPA) in Verbindung mit Low-dose-Heparin. Nebenwirkung: ausgeprägte Blutungsneigung.

Späte Komplikationen

Die SZT ermöglicht erstmalig das Überleben von Kindern mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, die noch vor kurzer Zeit keine Chance auf ein längerfristiges Überleben hatten. Die notwendige intensive Konditionierung (Chemotherapie und/oder TBI) führt jedoch zu einer ganzen Reihe von Langzeitfolgen, die in ihrer Bedeutung erst in den letzten Jahren durch längere prospektive Nachsorgeuntersuchungen erkannt wurden.

• Augen: Katarakt (nach TBI), Sicca-Syndrom (im Rahmen einer cGvHD),

• ZNS: kognitive Langzeitfolgen (noch unbekannt),

• Zähne: v. a. junge Kinder: dentale Hypoplasien, erhöhte Prädisposition für Karies,

• Lunge: restriktive und/oder obstruktive Lungenveränderungen; Pneumonitis wenige Wochen nach Transplantation mit sekundären fibrotischen Veränderungen,

• hormonelle Störungen: Hypothyreose, Wachstumsretardierung, gonadale Dysfunktion,

• Zweittumoren: Lymphome, meistens EBV-assoziiert (1. Jahr), Therapie: EBV-spezifische T-Zellklone; solide Tumoren (3–5%), Zweitleukämien (nach 7–15 Jahren).

Neue Ansätze

Die SZT ist ein sich rasch entwickelndes Feld. Neue Therapieansätze, hervorgegangen aus der Grundlagenforschung, finden mit rascher Geschwindigkeit ihren Einzug in die klinische Anwendung. Einige der wichtigsten neuen Entwicklungen werden im Folgenden kurz dargestellt.

Zellanreicherungsverfahren

Ziel dieses Ansatzes ist die hochselektive Anreicherung humaner hämatopoetischer Stammzellen. Diese Stammzellpopulationen sind positiv für die Marker CD34 und negativ für linienspezifische Marker reiferer Zellpopulationen. Im autologen Setting dient diese Aufreinigung der Entfernung kontaminierender Tumorzellen. Im allogenen Setting wird diese Methode durchgeführt, um reife immunkompetente T-Zellen und B-Zellen aus dem Transplantat zu entfernen. Die Entfernung der T-Zellen führt zu einer Reduktion der GvHD-Inzidenz auf 0%, während die B-Zelldepletion entscheidend zur Verringerung EBV-assoziierter Lymphome im ersten Jahr nach Transplantation beiträgt.

Neben diesen positiven Selektionsverfahren werden in jüngster Zeit negative Depletionsverfahren weiterentwickelt, mit deren Hilfe aus einem haploidentischen Stammzelltransplantat lediglich reife T- und B-Zellen entfernt werden, während neben Stammzellen weitere lymphatische Progenitoren und dendritische Zellen im Transplantat erhalten bleiben. Dieses Verfahren trägt mit dazu bei, die Regeneration des Immunsystems nach Transplantation zu beschleunigen. Es findet Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, die über keinen konventionellen HLA-identischen Spender verfügen.

Immunmodulation in der frühen Post-KMT-Phase

Durch engmaschiges molekularbiologisches Monitoring (serielle Chimärismusanalyse des Bluts) können diejenigen Patienten prospektiv identifiziert werden, bei denen ein Rückfall unmittelbar bevorsteht. Dabei kommt ein PCR-gesteuertes Stufenkonzept zum Einsatz, in dem in der ersten Stufe zunächst auf die Immunsuppression verzichtet wird und bei zunehmenden positiven Empfängersignal Spenderlymphozyten in steigender Dosierung verabreicht werden. Durch diesen Ansatz kann es bei bis zu 60% der Patienten gelingen, ein drohendes Rezidiv zu verhindern.

Stammzelltransplantation bei ausgewählten Autoimmunerkrankungen

Autoimmunerkrankungen werden durch ein Repertoire autoreaktiver T- und B-Zellklone unterhalten, die – möglicherweise getriggert durch molekulare Mimikry zwischen viralen und körpereigenen Epitopen – initial einige wenige körpereigene Antigene als fremd erkennen und dagegen reagieren. In der weiteren Folge einer Erkrankung kommt es zum „epitope spreading", der Ausweitung des Spektrums der Erkrankung auf andere Autoantigene. In Pilotstudien für Patienten mit multipler Sklerose (MS) oder mit therapierefraktärer juveniler rheumatoider Arthritis konnte durch Transplantation aufgereinigter autologer Stammzellen eine langandauernde Remission induziert werden.

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Source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7498400/

Posted by: brownforsoust77.blogspot.com

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